Claisen-Schmidt反应合成的查耳酮类化合物及其生物活性研究进展

李济森，李新汉，段文文，黄 超

(云南民族大学 化学与环境学院，云南 昆明 650503)

作为天然产物中普遍存在的一类小分子物质，查耳酮类化合物因其独特的结构、广泛的生理活性而备受化学和药物学家的关注[1-4].采用高效便捷的方法合成结构多样性查耳酮，进而筛选其生物活性，这是目前开发该类化合物的热点[5-7].在查耳酮类化合物研究中，Claisen-Schmidt反应成为主要合成方法，该方法通过简单的芳香族醛和酮的缩合反应即可实现查耳酮分子的结构多样性制备[8-9].如图1所示，查耳酮母环结构可通过苯乙酮与苯甲醛经羟醛缩合制得，通过改变底物芳香环结构即可实现对查耳酮A环和B环的修饰从而获得分子多样性的查耳酮类化合物，如化合物1黄卡瓦胡椒素C，化合物2苏木查耳酮等天然产物.该方法具有底物廉价易得、反应快速高效、操作简便等特点[10-13]，因而被广泛采用.

近年来，利用Claisen-Schmidt反应制备的查耳酮类化合物不断涌现，也筛选出大量具有不同生理活性的查耳酮类新化合物[14-17].围绕查耳酮类化合物的合成方法学、生物活性、药理学机制等方向已有综合论述[18-21]，但基于Claisen-Schmidt反应合成的查耳酮类化合物及其生物活性、构效关系的相关研究工作却未见报道.因此，本文以查耳酮活性为分类，从抗癌、抗炎、抗菌、抗氧化等活性方面综述了Claisen-Schmidt反应合成的查耳酮类化合物，并深入发掘首次归纳提出了其构效关系，为后续研究开发提供参考.

1 抗癌活性

2016年Rashmi Gaur等[22]合成了一系列用二氢青蒿素修饰的查耳酮类化合物并测试其抗癌活性，发现查耳酮4位与4’位与二氢青蒿素以醚键形式偶联的产物(化合物9)活性较高，其对人肝癌细胞IC50值为4 μmol/L. Mao小组[23]应用Claisen-Schmidt反应合成了哌嗪环修饰的查耳酮类化合物.发现A环4位被二甲氨基取代，B环4’ 位被哌嗪取代结构(化合物10)具有较好的抗癌活性，其对宫颈癌Hela细胞IC50值为0.19 μmol/L.Zhang小组[24]合成了一系列查耳酮环与三氮唑结构环偶联产物，发现查耳酮A环3, 4, 5位被甲氧基取代，B环4’ 位与五元杂环结构偶联产物(化合物11)对人食管癌细胞抑制作用较高, IC50值为3.57 μmol.

同年，Madhavi小组[25]发现查耳酮A环4位被吡啶结构取代，B环3’ 及4’ 位被甲氧基取代产物(化合物12)对人乳腺癌细胞IC50值为0.73 μmol/L. Yamali小组[26]应用吗啉结构修饰查耳酮类化合物.发现查耳酮A环6位被氯原子或溴原子取代时(化合物13)活性较高，其对人口腔癌细胞IC50值低于1.6 μmol/L. Do小组[27]对查耳酮芳香结构进行修饰，发现用噻唑环替代查耳酮A环的结构(化合物14)对横纹肌肉瘤细胞IC50值为(12.51±1.74) μmol/L.

2017年Yadav小组[28]发现应用氧桥将查耳酮A环4位与三氮唑偶联的产物(化合物15)对人胰腺癌细胞IC50值为4 μmol/L.

2018年Ayati等[29]通过Claisen-Schmidt反应合成了一系列化合物.经生物活性筛选，应用噻唑替代查耳酮 B 环结构(化合物16)对人肺癌细胞IC50值为10.6 μg/mL.

2 抗炎活性

2010年Bandga小组[30]发现查耳酮结构中A环2, 3, 4 位被甲氧基取代的产物(化合物17)10 μmol/L对小鼠TNF-a及IL-6因子诱导模型抑制率可达100%.

2013年Elhag小组[31]合成出了一系列有较高生物活性的药物分子.其中应用芳基偶联的咪唑环替代查耳酮A环，萘环替代查耳酮B环的查耳酮类化合物(化合物18)具有较好的抗炎活性.

2016年Wei小组[32]发现应用羰基肼修饰查耳酮A环4位，氯原子修饰查耳酮B环2’, 4’位的结构(化合物19)100 mg/kg对二甲苯诱导的小鼠耳水肿模型抑制率为92.45%.

3 抗菌活性

2013年Elhag小组[31]通过计算化学辅助设计并合成了应用含氮杂环替代查耳酮A环的抗菌结构(化合物20～21).

2016年Patil小组[33]发现当查耳酮A环与芳香环连接, B环被噻吩环取代时其抗菌活性较理想，该类化合物(化合物22～23)32 μg/mL对埃希氏杆菌抑制率最高可达17.76%，对新型隐球菌抑制率最高可达6.34%.Kumar小组[35]于对具有抗菌活性的金合欢素与2’, 6’-二羟基-4’-甲氧基-3’, 5’-二甲基查耳酮类化合物(化合物24～27)进行活性比较，发现此次合成的查耳酮衍生物与金合欢素相比活性相对较低. 同年Wei 小组[32]发现查耳酮B环2’,4’位被氯原子取代，3’位被溴原子取代的结构(化合物28～29)具有较理想的生物活性，其对金黄色葡萄球菌、变形链球菌等样品MIC值可达2 μg/mL.另外，查耳酮B环部分3’位被溴原子取代产物对鼠伤寒沙门氏菌MIC值可达1 μg/mL，对真菌样品白色念珠菌MIC值亦可达1 μg/mL.

2018年Zheng小组[34]发现应用三氮唑修饰查耳酮A环4位，氯原子修饰查耳酮B环2’, 4’ 位结构(化合物30)对金黄色葡萄球菌MIC值为19.27 μg/mL.

4 抗氧化活性

2008年Vogel小组[36]合成了一系列新型查耳酮类化合物并应用AAPH法测定其氧自由基吸收能力.研究表明A环4位被羟基取代，B环2’ 位被甲氧基取代4’, 6’ 位被羟基取代的查耳酮结构(化合物31)抗氧化活性较好.

2010年Bandgar 小组[30]合成了一系列含多种取代基的查耳酮类化合物并应用DPPH法测试其抗氧化活性，发现A环3, 4, 5位被甲氧基取代，B环4’ 位被硝基取代的查耳酮结构(化合物32)具有生物活性相对较高且毒副作用较小的特点.

5 其它生物活性

1) 抗HIV活性 2016年Amy小组[37]通过Claisen-Schmidt反应合成了一系列化合物，经活性研究发现，当查耳酮B环2’ 位被乙氧基取代, 4’ 位被溴原子取代时(化合物33)5 μmol/L抗HIV活性为80%.

2) 单胺氧化酶抑制活性 2016年Shah小组[38]通过计算机辅助合成了一系列具有单胺氧化酶抑制活性的B环4’ 位被甲磺酸基取代的查耳酮类化合物(化合物34～35).

3) 抗胆碱酯酶活性 2017年Wang 研究小组[39]通过计算机辅助方法合成了一系列化合物，发现查耳酮A环4位被羟基取代产物(化合物36)具有较好的抗胆碱酯酶活性.

4) 抗疟活性 2017年Zhernov小组[40]将查耳酮 B 环用二茂铁取代，合成了一系列具有抗疟活性的查耳酮类化合物.其中化合物37结构对恶性疟IC50值可达0.37 μmol/L.

6 构效关系

本文从抗癌、抗炎、抗菌、抗氧化等方面将运用Claisen-Schmidt反应构筑的查耳酮类化合物进行了综述，我们不难发现其结构和活性之间的关系规律.

1)查耳酮A环 查耳酮A环可应用甲氧基、羟基等推电子基或氯、溴等卤素原子进行结构修饰.其苯环结构亦可用其它芳香结构代替.然而，于查耳酮2, 4位增加取代基常导致其生物活性降低.

2)查耳酮B环 查耳酮B环在使用硝基、卤素等吸电子基进行修饰时，常取代该环上的一个位点，使用甲氧基、羟基等推电子基进行修饰时常取代多个位点，且通常活性较高.其苯环结构可用其它芳香杂环结构代替.

表1 Claisen-Schmidt反应修饰的查耳酮及其结构

续表1

化合物A环B环活性12抗癌13抗癌14抗癌15抗癌16抗癌17抗炎18抗炎19抗炎20抗菌21抗菌22抗菌23抗菌24抗菌

续表1

化合物A环B环活性25抗菌26抗菌27抗菌28抗菌29抗菌30抗菌31抗氧化32抗氧化33抗HIV34单胺氧化酶抑制35单胺氧化酶抑制36抗胆碱酯酶37抗疟

3) 与其它生物活性分子偶联 当应用其它生物活性结构与查耳酮分子偶联时，连接位点常在查耳酮4位或4’位且常用碳碳键或碳氧键进行连接.本文列举的生物活性结构有二氢青蒿素、含氮杂环、含氧杂环、胍类结构等.

7 结语及展望

查耳酮类化合物的合成及生物活性研究一直是有机合成、药物化学、药理学等研究领域的重点内容.本文集中论述了以Claisen-Schmidt反应合成的查耳酮类化合物的典型研究工作，从抗癌、抗炎、抗菌、抗氧化等生物活性方面综述了查耳酮类化合物研究进展，提出了其结构修饰的常用官能团、修饰位点及构效关系.查耳酮在不同部位的结构改造可实现其活性的变化.目前查耳酮多位点结合改造、与其他活性分子偶联改造可能成为未来的突破点，查耳酮与超分子化学结合的新剂型研究也将会有重要地位.此外，作为查耳酮类化合物的主要合成方法，文中论述的Claisen-Schmidt反应修饰的查耳酮A环、B环结构将对查耳酮类化合物的相关药物研发有重要意义.本综述希望为后续查耳酮的研究开发提供参考.