培非格司亭的首个生物类似药-Fulphila

古 瑞，王相峰，李月阳，刘 敏

0 引言

中性粒细胞减少症是由于外周血中性粒细胞绝对值减少引起的一组临床综合征，临床上根据其病因可将其分成先天性和后天获得性中性粒细胞减少症[1]。后天获得性中性粒细胞减少症多因患者服用药物或接受化疗等造成，而后者引起的中性粒细胞减少症最为常见，可造成患者免疫功能降低，诱发继发性感染[2-3]。重组人粒细胞刺激因子是临床常用的治疗中性粒细胞减少症的药物之一，具有调节骨髓造血功能的作用，对化疗引起的中性粒细胞减少症具有显著的治疗作用[4-5]。非格司亭(Filgrastim)及其长效聚乙二醇化形式培非格司亭(Pegfilgrastim)被广泛用于预防化疗引起的中性粒细胞减少症。两者具有相同的活性物质,但后者只需每个化疗周期给药1次，优于前者的每日注射。Pegfigrastim为患者提供了便捷和经济的给药方式，也增加了患者用药的依从性[6]。生物类似药是与参考产品具有高度相似的生物等效性和安全性的生物制剂[7]。非格司亭的生物类似药在2015年经美国FDA批准使用，而培非格司亭生物类似药Fulphila于2018年6月4日获得FDA批准上市。

1 作用机制

培非格司亭的生物类似药Fulphila的作用机制与培非格司亭相同，通过与特定粒系祖细胞或成熟中性粒细胞表面的特异性受体结合，促进粒系祖细胞的增殖分化以及增强中性粒细胞的吞噬和杀伤能力[8-11]。

2 药物代谢动力学

对379例癌症患者进行的Fulphila研究显示[12]，Fulphila呈非线性药物动力学。嗜中性粒细胞受体与Fulphila结合是其主要的清除途径，血清清除率与嗜中性粒细胞的数量成正比例相关。此外，血浆清除率随体重的增加而增加，所以要根据患者体重调整给药剂量。Fulphila皮下注射后，半衰期为15～80 h。在37例儿科肉瘤患者中，Fulphila的时间曲线下面积(AUC0-inf)在0～5岁年龄组(n=11)为(47.9±22.5)mg·h/ml，在6～12岁年龄组(n=10)为(22.0±13.1)mg·h/ml，在12～21岁年龄组(n=13)为(29.3±23.2)mg·h/ml，相应年龄组的终末消除半衰期分别为(30.1±38.2)、(20.2±11.3)、(21.2±16.0)h。

在Fulphila的药代动力学中未观察到与性别相关的差异，与年轻患者(<65岁)相比，老年患者(≥65岁)的药代动力学没有差异。在一项包括终末期肾病在内的30例不同程度肾功能不全患者的研究中，肾功能不全对Fulphila的药代动力学没有影响。

3 药效学

动物数据和临床数据表明，Fulphila的药效与中性粒细胞减少的严重程度和持续时间之间存在相关性，这两个因素可预测其疗效。选择Fulphila的给药方案可缩短严重中性粒细胞减少症的持续时间。

4 临床评价

在5项多中心[12]、随机、双盲、对照实验研究中评估了Fulphila治疗癌症患者接受化疗所致的中性粒细胞减少症的疗效以及与参比药物培非格司亭的相似性。

4.1 Ⅰ期临床实验 在Desai等[12]进行的Ⅰ期药代动力学(PK)和药效学(PD)研究中，证明了Fulphila与其参考产品培非格司亭的相似性。在该研究中，66例健康成人(男49例，女17例)接受了Fulphila和培非格司亭的治疗。主要终点是培非格司亭AUC0-t和Cmax(PK)以及绝对嗜中性粒细胞计数(ANC)和药效Emax(PD)，此外，还评估了安全性和免疫原性。两种产品的AUC0-t曲线相似，主要终点的相对平均比率的90%置信区间(CI)落入预先确定的验收标准80%～125%(AUC0-t和Cmax分别为91.7%～116.1%和86.7%～110.2%)。PD的相似性也落入预先确定的验收标准80%～125%(ANC和Emax分别为96.0%～101.6%和92.6%～100.1%)。实验没有观察到有统计学意义的PK/PD差异以及临床上有意义的安全性或免疫学差异。研究证实，Fulphila与培非格司亭高度相似。

4.2 Ⅲ期临床实验 在Blackwell等[13]进行的研究中，主要对Fulphila和培非格司亭治疗乳腺癌患者接受骨髓抑制佐剂或新辅助化疗所致的中性粒细胞减少症的疗效进行比较，纳入了来自8个国家、53个研究中心的308例已接受TAC化疗或辅助治疗(多西紫杉醇75 mg/m2，多柔比星50 mg/m2，环磷酰胺500 mg/m2)证实的早期女性乳腺癌患者(年龄≥18岁)，随机分配到Fulphila治疗的实验组(n=131)和参比药物培非格司亭治疗的对照组(n=123)。主要终点为Fulphila与培非格司亭等效，Fulphila与培非格司亭之间的差异为-0.16 d(90%CI：-0.36～0.04;95%CI：-0.40～0.08)90%CI和95%CI均在1 d的预定等效范围内。这项研究表明，Fulphila和培非格司亭在治疗接受TAC化疗的乳腺癌患者中性粒细胞减少症方面具有相似的有效性和安全性。

在Harbeck等[14]的研究中，对2个Ⅲ期验证性研究中纳入的亚洲患者进行联合亚组分析，比较Fulphila和参比药物培非格司亭在接受乳腺癌化疗的女性中的应用。女性患者被随机分配到Fulphila实验组(n=90)和培非格司亭(Neulasta®,安进,Inc.CA,美国)对照组(n=84)进行≤6周期的TAC化疗。主要终点是第1周期严重中性粒细胞缺乏的持续时间(DSN：绝对中性粒细胞计数<0.5×109/L的连续天数)，如果95%CI在±1 d范围内，则Fulphila和培非格司亭等效。Fulphila在第1周期内的平均DSN为(1.36±0.98)d，培非格司亭为(1.35±1.06)d。治疗组之间DSN的差异为0.01 d(95%CI：-0.30～0.32)，统计学表现为等同。在第1周期和所有周期中≥1次发热发作的患者百分比在两组中相似(第1周期：Fulphila为15.6%，培非格司亭为17.9%;所有周期：Fulphila为32.2%，培非格司亭为34.5%)，在Fulphila组中和培非格司亭组中分别有15例患者(16.7%)和13例患者(15.5%)报告了第1周期中至少有1例发热性中性粒细胞减少症或中性粒细胞减少性败血症(FN/NS)发作。在所有周期中，在第1周期中分别有18例患者(20.0%)和17例患者(20.2%)发生FN/NS，Fulphila组中的4例患者(4.4%)和培非格司亭组中的8例患者(9.5%)经历了感染，总体感染率低，组间相似。这项研究表明，在接受细胞毒性化疗的亚洲乳腺癌患者中，Fulphila与培非格司亭相比，具有相似的临床疗效和安全性。

在Blackwell等[15]进行的研究中，汇总了两项独立的、多国、前瞻性、随机、对照、类似设计的双盲Ⅲ期临床研究(NCT01735175和NCT01516736)的数据，比较了接受培非格司亭和Fulphila用于使用TAC(多西他赛、阿霉素和环磷酰胺)化疗骨髓抑制(neo)佐剂并需要粒细胞集落刺激因子的乳腺癌患者的安全性和有效性。624例患者被随机分组(Fulphila组，314例;培非格司亭组，310例)。主要终点，Fulphila和对照组的平均DSN相似[(1.05±1.055)、(1.01±0.958)d]。第1周期的DSN差异为-0.04 d(95%CI：-0.19～0.11)。因为95%CI在±1 d的界定范围内，所以Fulphila与培非格司亭相比符合等效标准。FN/NS发生率低，治疗组间相似。大多数患者在第1周期出现FN/NS，培非格司亭组发生率(8.4%)略高于Fulphila组(5.7%)。在所有的周期中，Fulphila组有25例患者(8.0%)、培非格司亭组有32例患者(10.3%)经历了FN/NS。这项汇总分析证实，培非格司亭的生物类似药Fulphila在接受TAC化疗的乳腺癌患者中具有与培非格司亭相当的疗效和安全性。

在Harbeck等[16]进行的研究中，通过随机双盲实验比较了生物仿制药Fulphila与培非格司亭在接受乳腺癌化疗女性中的疗效。女性(≥18岁)在≤6个周期的(neo)辅助TAC化疗过程中随机接受Fulphila(159例)和培非格司亭[Neulasta(r)，Amgen](157例)。主要终点是第1周期(绝对中性粒细胞计数<0.5×109/L)的严重中性粒细胞减少症(DSN)的持续时间，如果90%CI和95%CI在±1 d范围内，则等效性相当。Fulphila的第1周期的主要功效变量平均DSN为(0.75±0.88) d(中位数，范围：1,0～3)，培非格司亭为(0.83±0.90)d(中位数，范围：1,0～4)。Fulphila与培非格司亭之间的差异为0.07 d(90%CI：-0.09～0.23;95%CI：-0.12～0.26)。结果表明，在接受TAC化疗的乳腺癌患者中，Fulphila与参比药物培非格司亭在预防乳腺癌患者中性粒细胞减少方面的有效性和安全性无差异。

5 安全性

5.1 一般不良反应

5.1.1 肌肉骨骼和结缔组织疼痛 包括骨痛、肌痛、肢体疼痛、关节痛和背痛。在Blackwell等[13]进行的研究中，Fulphila组有25例(16.1%)、培非格司亭对照组有21例(13.7%)药物相关不良反应。在Harbeck等[14]的研究中，27.8%(25例)的Fulphila组和21.4%(18例)的对照组显示与药物相关的不良反应，其中Fulphila组肌肉骨骼和结缔组织疾病的发生率为11.1%，培非格司亭对照组为6.0%。在Blackwell等[15]的研究中，Fulphila组共有71例患者(22.6%)、培非格司亭对照组有66例患者(21.3%)有疑似与培非格司亭相关的不良反应，两组肌肉骨骼和结缔组织疾病的发生率分别为10.2%、9.7%，其中最常见的是骨痛(Fulphila组为4.5%)。在Harbeck等[16]的研究中，在Fulphila组中，有15.1%的患者有肌肉骨骼和结缔组织疾病(包括骨痛、关节痛、肌痛、四肢疼痛、背痛和颈部疼痛)，在培非格司亭对照组中为22.9%，其严重程度均为1级或2级。

5.1.2 脱发、恶心、虚弱、呕吐和中性粒细胞减少 在Harbeck等[16]的研究中，Fulphila组和培非格司亭对照组患者脱发的发生率为51.6%、50.3%，恶心的发生率为40.9%、37.6%，虚弱的发生率为39.6%、35.7%，呕吐的发生率为21.4%、21.7%，中性粒细胞减少的发生率为17.0%、21.7%。

5.1.3 血液和淋巴系统紊乱 在Harbeck等[14]进行的研究中，Fulphila组发生了血液和淋巴系统紊乱(13.3%)。

5.2 严重不良反应

5.2.1 脾破裂

5.2.2 急性呼吸窘迫综合征 接受培非格司亭类产品治疗后出现发热、肺部浸润或呼吸窘迫的患者应停止使用。

5.2.3 严重的过敏反应 接受培非格司亭类产品的患者可能出现严重的过敏反应。大部分过敏反应发生在初次用药后，可以在停用初始抗过敏治疗后数日内复发。对严重过敏反应的患者永久停用Fulphila。对培非格司亭类产品或非格司亭类产品有严重过敏反应史的患者禁用Fulphila。

5.2.4 肾小球肾炎 接受培非格司亭类产品的患者可能出现肾小球肾炎。出现氮质血症、血尿(显微镜和宏观)、蛋白尿和肾活检可给予诊断。通常，在剂量减少或停用培非格司亭类产品后，肾小球肾炎症状减轻。

5.2.5 白细胞增多 在接受培非格司亭类产品的患者中观察到白细胞计数为100×109/L或更高。建议在应用Fulphila治疗期间监测全血细胞计数。

5.2.6 毛细血管渗漏综合征 其特征为低血压、低白蛋白血症、水肿和血液浓缩。其发作频率、严重程度各不相同，如果治疗延迟，可能会危及生命。应密切监测出现毛细血管渗漏综合征症状的患者，此类患者应接受标准的对症治疗，且可能需要重症监护。

6 特殊人群用药

6.1 妊娠期 孕妇使用Fulphila或培非格司亭产品的可用数据不足以确定是否存在与重大出生缺陷、流产或不利的母体或胎儿结局相关的药物风险，但已公布的孕妇使用非格司亭产品的研究数据显示存在该风险。在动物研究中，接受累积剂量约为推荐人类剂量的10倍(基于体表面积)的培非格司亭的怀孕大鼠后代中，没有发现生殖、发育毒性的证据。怀孕兔在接受推荐人类剂量到推荐人类剂量(基于体表面积)约4倍的累积剂量范围内，表现出母体食物消耗降低，母体体重减轻，以及胎儿体重减轻和胎儿颅骨延迟骨化。然而，研究未观察到后代的结构畸形。接受培非格司亭为最大推荐人类剂量4倍的怀孕兔中，胚胎发育不良和自发性流产比例增加，同时伴有母体毒性迹象。

6.2 哺乳期 没有对母乳中是否存在培非格司亭的检测，缺乏母乳喂养对儿童影响的数据。其他的非格司亭产品在母乳中不存在且不被新生儿口服吸收。应综合考虑母亲对Fulphila的临床需求以及Fulphila对母乳喂养孩子的潜在不利影响。

6.3 儿童 基于上市后监测和科学文献回顾，没有发现成人和儿科患者安全性的总体差异。

6.4 老年人 在接受培非格司亭治疗的932例癌症患者中，65岁及以上的患者有139例(15%)，75岁及以上的患者有18例(2%)。在年长患者(65岁以上)和年轻患者之间没有观察到安全性或有效性的差异。

7 小结

接受化疗治疗的患者常伴有中性粒细胞减少症，此类患者需接受G-CSF治疗[17-18]，人粒细胞集落刺激因子非格司亭的作用时间较短[18-20]，会使FN(粒缺伴发热)预防不足导致住院率增加[18]，化疗开始延迟或剂量强度降低[13,21-22]，对患者的生存期产生影响。每个周期用药1次的培非格司亭对于患者和医生来说比非格司亭更方便,患者依从性更好，一般为临床首选。此外，培非格司亭的生物类似药Fulphila的上市可能会增加竞争，从而有助于降低预防化疗相关的中性粒细胞减少症所需的成本。成本效益分析表明，生物类似药Fulphila(治疗天数1 336.46 d)与培非格司亭(1 794.30 d)[23]相比更具成本效益。综合分析证实，生物类似药Fulphila与参比药物培非格司亭相比在治疗化疗患者中性粒细胞减少症方面具有相似的疗效和安全性，且有经济优势。