阿比特龙联合泼尼松治疗雄激素剥夺治疗失败后转移性去势抵抗性前列腺癌的可行性探讨

王业强，秦 勇，刘 渊，顾 海

0 引言

前列腺癌是男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，其发病率在我国不断攀升，其中晚期前列腺癌患者占很大比重[1]。由于前列腺癌是一种肿瘤异质性明显的恶性肿瘤，晚期前列腺癌通过一段时间的雄激素剥夺治疗后，绝大多数患者逐渐出现雄激素非依赖情况，导致治疗失败，进一步转变为转移性去势抵抗性前列腺癌。既往对于前列腺癌雄激素非依赖机制仍不十分了解，尚缺乏特别有效的疗法，常规化疗方案延长生存期的效果不理想，且不良反应多。近年来，国外研究表明，转移性去势抵抗性前列腺癌的进展与雄激素生成及其受体活化密切相关，并受关键酶17α-羟化酶/C17，20-裂解酶(CYP17)调控，抑制雄激素信号轴的内分泌药治疗具有显著疗效[2]。阿比特龙是一种雄激素生物合成抑制剂，特异性抑制CYP17的活性，减少来源于睾丸、肾上腺及前列腺肿瘤的雄激素合成[3]。国际多中心随机双盲对照实验COU-AA-301和COU-AA-302研究表明，阿比特龙联合强的松治疗未经化疗或化疗后的转移性去势抵抗性前列腺癌，均能明显延长患者中位总体生存期，具有良好的安全性[4-5]。我国2015年5月批准阿比特龙上市，国内应用阿比特龙联合泼尼松治疗雄激素剥夺治疗失败后转移性去势抵抗性前列腺癌的病例随访时间不长，相关研究及其样本量均较少，难以有效评价该治疗方案的临床效益。为进一步了解阿比特龙联合泼尼松治疗对我国患者的疗效，本研究采取前瞻性随机对照研究，开展阿比特龙联合泼尼松治疗雄激素剥夺治疗失败后转移性去势抵抗性前列腺癌的研究，并进行生存期随访，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择我院自2015年8月至2017年1月收治的148例雄激素剥夺治疗失败后转移性去势抵抗性前列腺癌患者作为研究对象，本研究经医院伦理委员会批准通过，患者及其家属知悉研究内容，自愿参与研究，配合治疗和随访。采用随机数字表法分为对照组(85例)和观察组(63例)。纳入标准：①符合欧洲泌尿外科学指南中关于转移性去势抵抗性前列腺癌的诊断标准[6]，经雄激素剥夺治疗后血清睾酮水平低于50 ng/dl或1.7 nmol/L；抗雄激素撤退治疗或内分泌治疗无效，出现前列腺特异性抗原(PSA)进展，每隔2周，连续3次血清PSA水平升高，其中两次PSA水平均较最低值升高50%以上，升高绝对值>2 ng/ml；经骨扫描或CT、MRI检查存在转移病灶；②年龄≥18岁；③美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分≤2分，数字分级法(NRS)评分<7分。前4周内未使用抗雄激素或酮康唑治疗，预计生存期超过3个月。排除标准：①合并严重的心脑血管疾病，垂体及肾上腺皮质功能不全，高血压、病毒性肝炎、转氨酶水平异常及其他慢性肝脏疾病、恶性肿瘤者；②既往接受雄激素剥夺治疗期间未规范服药和随访者；③有接受细胞毒性化疗或生物疗法治疗史者。脱落标准：①治疗期间因疾病进展、严重不良反应、死亡或其他原因需中断治疗者；②失访或随访短于6个月者。

1.2 治疗方法 对照组采取多西他赛联合泼尼松治疗，具体如下：静脉滴注多西他赛(浙江海正药业股份有限公司，规格：0.5 ml∶20 mg/s，批号：1516035)75 mg/m2；口服泼尼松(天津力生制药股份有限公司，规格：5 mg×100 s，批号：1578239)，每次5 mg，2次/d，至化疗结束后1个月停用；在化疗前后1 d及当天，均口服地塞米松(浙江仙琚制药股份有限公司，规格：0.75 mg×100 s，批号：161517025)预处理，7.5 mg/12 h；每3周为1个周期。观察组采取阿比特龙联合泼尼松治疗，具体如下：口服阿比特龙(西安杨森制药有限公司，规格：250 mg×120片，批号：1506724)，每次1 000 mg，每日1次；口服泼尼松(天津力生制药股份有限公司，规格：5 mg×100 s，批号：1578239)，每次5 mg，每日2次；治疗28 d为1个周期。两组患者均连续治疗3个周期后评价疗效及不良反应；随访期间，持续治疗，不超过10个周期；治疗期间，出现疾病进展、严重不良反应、治疗依从性差或开始新的治疗方案时终止使用研究药物。

1.3 随访及观察指标 以电话联系及定期复诊形式进行随访，随访截至2018年10月；以总体生存期为主要研究终点指标，从第1天治疗至由疾病进展导致死亡的时间；以前列腺特异性抗原(PSA)无进展生存期、影像学无进展生存期为次要研究终点指标，其中PSA进展定义：每隔2周，连续3次血清PSA水平升高，其中2次PSA水平均较最低值升高50%以上，升高绝对值>2 ng/ml[7]；影像进展定义：骨扫描发现至少2次的骨转移病灶或符合实体瘤疗效评价标准的软组织病灶增大[8]。

1.4 疗效评估 比较两组PSA反应率、骨痛缓解率、治疗前后的晚期前列腺癌患者生活质量量表(FACT-P)评分及不良反应发生情况。其中PSA评估：以PSA的下降率作为评估指标，即治疗前后的PSA差值除以治疗前PSA值的百分数，显效：下降率≥50%，有效：0≤下降率<50%，进展：下降率<0，PSA反应率=(显效+有效)/治疗总例数×100%[9]；骨痛评估：采用疼痛数字分级法，以治疗前后的疼痛评分差值作为评估指标，好转：评分差值≤-2分，稳定：-2分<评分差值<2分，进展：评分差值≥2分[10]；生活质量评定：采用晚期前列腺癌患者生活质量量表(FACT-P)进行评定，共包括39个问题，其中生理状况7个，社会/家庭状况7个，情感状况6个，功能状况7个，前列腺癌特异生活质量12个；每个问题回答分别为一点也不、有一点、有些、相当和非常，分别记0分、1分、2分、3分、4分，所有问题得分的总和越高，说明生活质量越好[11]。

2 结果

2.1 患者的基本情况 观察组共3例因个人原因退出试验，对照组共4例患者因不耐受严重不良反应而导致治疗中断，2例因个人原因退出试验，均予以剔除；在入组患者中，对照组79例，观察组60例；两组患者入组时的各项临床资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者入组时的各项临床资料比较(例，%)

2.2 两组终点指标比较 两组患者均获得随访，随访6～38个月，中位随访时间17.0个月；观察组死亡15例，PSA进展29例，影像学进展26例；对照组死亡31例，PSA进展50例，影像学进展47例。观察组中位总体生存期、中位PSA无进展生存期、中位影像学无进展生存期均明显长于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。两组总体生存曲线、PSA无进展生存曲线、影像学无进展生存曲线，分别见图1～图3。

2.3 两组PSA反应率、骨痛缓解率及生活质量比较 观察组PSA反应率、骨痛缓解率及治疗后的FACT-P评分均明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.4 两组不良反应发生情况比较 观察组总体耐受性良好，未发生导致治疗中断的严重不良反应。不良反应以丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高、水钠潴留、低钾血症、高血压等为主，多为Ⅰ～Ⅱ级。共发生4例Ⅲ～Ⅳ级不良反应，其中ALT升高3例，低钾血症1例。对照组共发生28例Ⅲ～Ⅳ级不良反应，其中骨髓抑制21例，乏力4例，胃肠道反应2例，黏膜炎1例，共4例患者因不耐受严重不良反应而导致治疗中断。观察组Ⅲ～Ⅳ级不良反应发生率为6.67%(4/60)，明显低于对照组的35.44%(28/79)，差异有统计学意义(χ2=15.93，P<0.01)。

表2 两组患者终点指标比较[月，M(P25,P75)]

图1 两组总体生存曲线

图2 两组PSA无进展生存曲线

图3 两组影像学无进展生存曲线

表3 两组患者PSA反应率、骨痛缓解率及生活质量比较(例，%)

3 讨论

雄激素剥夺治疗失败后转移性去势抵抗性前列腺癌的预后较差，与缺乏确切有效的疗法有关。既往研究认为，转移性去势抵抗性前列腺癌对雄激素不敏感，甚至抵抗，首选以多西他赛为主的全身化疗通过延缓肿瘤进展并使患者总生存期延长20%～40%，但Ⅲ～Ⅳ级不良反应较多，限制了该治疗方案在高龄、体能状态差的患者中应用[12]。近年来，国外研究揭示了转移性去势抵抗性前列腺癌的进展机制，证实了患者前列腺癌仍保留着分泌雄激素的能力，使局部雄激素高水平表达，活化雄激素受体，导致部分肿瘤细胞不断增殖，最终推动疾病进展[13-14]。由此可见，抑制雄激素信号轴仍然是治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的重要依据。CYP17是雄激素合成的关键限速酶，存在于睾丸、肾上腺和前列腺肿瘤组织中。阿比特龙是一种口服的雄激素生物合成抑制剂，目前广泛认为该药对CYP17具有高度亲和力和选择性，能够特异性地抑制雄激素信号轴，降低机体及肿瘤内的雄激素水平，从而控制转移性去势抵抗性前列腺癌的进展[15]。但该药在国内的研究尚处于起步阶段，尤其缺乏阿比特龙与多西他赛治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的大规模前瞻性随机对照研究。

COU-AA-302研究显示，阿比特龙联合强的松治疗能显著延长未化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者的总生存时间和影像学无进展生存时间，在减少止痛药应用、缩短后续化疗时间和改善身体状况上均较安慰组有明显优势。吴开杰等[16]研究表明，阿比特龙联合强的松治疗能有效降低转移性去势抵抗性前列腺癌患者的PSA水平，缩小肿瘤体积，延续骨转移进展，减轻疼痛症状，这主要归功于阿比特龙能抑制机体多个部分雄激素的产生。从本研究结果可知，观察组PSA反应率、骨痛缓解率及治疗后的FACT-P评分均明显高于对照组，与COU-AA-302研究结果相符，表明阿比特龙联合泼尼松治疗转移性去势抵抗性前列腺癌，能有效抑制疾病进展，使患者在降低PSA水平、缓解骨痛和改善生活质量上明显获益，能否转化为生存获益，有待商榷。阿比特龙联合泼尼松治疗后患者生活质量得以明显改善，除与缓解骨痛、耐受性良好有关外，还可能与生存获益满意有关。2013年美国泌尿外科学会发布去势抵抗性前列腺癌治疗指南，建议阿比特龙仅适合体能状态较好、无症状及非转移的患者[17]。但本研究将阿比特龙联合泼尼松治疗有症状、转移性且ECOG评分为2分的患者，亦可在降低PSA水平、缓解骨痛和改善生活质量上获得满意结果，原因可能与患者治疗耐受性好有关。

从生存曲线上看，本研究观察组中位总体生存期、PSA无进展生存期、影像学无进展生存期均明显长于对照组；表明阿比特龙联合泼尼松治疗雄激素剥夺治疗失败后转移性去势抵抗性前列腺癌是可行性的，能有效抑制疾病进展，使患者在延长总体生存期明显获益，与樊连城[18]等应用阿比特龙联合泼尼松治疗43例转移性去势抵抗性前列腺癌能明显抑制疾病进展和延长总体生存期的研究结果相类似；但与Tagawa等[19]的研究结果不一致，原因可能与2项研究对象的入选标准不同有关。在Tagawa等[19]的研究中，研究对象入选标准为无症状或症状轻微且ECOG评分为0分或1分的患者，而本研究入选标准还包括有症状及ECOG评分为2分的患者，故得到的中位总体生存期、中位PSA无进展生存期、中位影像学无进展生存期存在很大差异。另一方面，阿比特龙联合泼尼松治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的预后影响因素较多，如是否接受化疗、NRS评分、血清乳酸脱氢酶水平、内分泌治疗有效时间等，存在明显的个体差异性，致使不同研究得出的生存获益相差较大[20]。尽管本研究仅初步验证阿比特龙联合泼尼松治疗能抑制转移性去势抵抗性前列腺癌的进展，延长生存时间，但从临床上证实了处于去势抵抗性状态的前列腺癌的进展仍依赖于雄激素信号传导通路，为临床应用阿比特龙治疗提供了理论依据。

基于阿比特龙抑制CYP17活性的药理作用，不可忽视阿比特龙引起的皮质醇生成障碍，后者抑制其负反馈调节功能，导致促肾上腺皮质激素高水平表达，从而使患者表现出水钠潴留、低钾血症、高血压等不良反应，长期应用可继发肝、肾、心脏毒性[21-22]。考虑到阿比特龙治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的必要性及减少不良反应发生的重要性，在临床应用阿比特龙治疗的同时服用糖皮质激素，旨在抑制垂体分泌促肾上腺皮质激素，进而控制阿比特龙的总体不良反应。通过分析本研究观察组不良反应发生情况可知，阿比特龙的不良反应以ALT升高、水钠潴留、低钾血症、高血压等为主，多为Ⅰ～Ⅱ级，Ⅲ～Ⅳ级不良反应仅占6.67%，未发生导致治疗中断的严重不良反应，由此可知阿比特龙总体耐受性良好；同时，观察组Ⅲ～Ⅳ级不良反应发生率为6.67%，明显低于对照组的35.44%，充分说明了阿比特龙联合泼尼松治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的耐受性良好。

综上所述，阿比特龙联合泼尼松治疗雄激素剥夺治疗失败后转移性去势抵抗性前列腺癌是可行性的，能有效抑制疾病进展，使患者在延长总体生存期、降低PSA水平、缓解骨痛和改善生活质量上明显获益，且治疗耐受性良好。但本研究样本量较少，均来源于单中心，随访时间较短，未纳入单纯使用泼尼松治疗的对照组，仍需要日后扩大研究规模，采取多中心大样本前瞻性对照研究，延长随访时间，深入分析该治疗方案对中国人群转移性去势抵抗性前列腺癌患者的疗效。