糖皮质激素治疗儿童重症手足口病的最佳剂量研究

廖伟华，何俊明，段 莉，刘 君

0 引言

手足口病是0～5岁儿童好发的传染性疾病，首次发现于上世纪50年代，其发生是由多种肠道病毒感染所致，其中以柯萨奇病毒A16型(CoxA16)、肠道病毒71型(EV71)最常见，患儿以手掌、足底、口腔等部位皮疹、疱疹、溃疡为主要表现，并伴有发热、厌食、口痛等症状[1]。研究证实，大多数手足口病患儿病情具有自限性，多于1周内自行愈合，但少数患儿可发展为重症手足口病，严重损害患儿神经系统，引起脑炎、神经源性肺水肿、心肌炎、急性迟缓性麻痹及出血等危重并发症，甚至出现不可逆脑、呼吸循环功能衰竭致死，直接危及其生命安全和生长发育[2]。手足口病具有传染性强、起病急骤、病情进展迅速及传播途径广等特点，同时，临床尚无疫苗和特效治疗药物，因此，早期及时诊断和治疗是改善手足口病患儿预后的关键[3]。手足口病患儿临床治疗主要采用抗病毒、脱水剂、丙种球蛋白及支持治疗等措施，合并有呼吸循环功能障碍、肺水肿、肺出血等并发症的患儿需及时行气管插管辅助通气，挽救生命。专家共识《2011年版》中明确指出，病情较轻者无需应用激素治疗，而糖皮质激素和丙种球蛋白在重症手足口病中有着重要地位，其中糖皮质激素因其极强的抗炎、降低微血管通透性、稳定细胞膜以及抑制脂质过氧化等作用，可明显减轻肺水肿、脑水肿等并发症，挽救患儿生命[4]。但糖皮质激素同样能引起多种不良反应，其中枢神经兴奋作用可升高血糖，影响蛋白质和微量元素代谢，提高血小板水平等，且国内外对于糖皮质激素应用时机、剂量、疗效、疗程等仍存争议，缺乏有效的循证医学证据[5]，因此，本研究对不同剂量糖皮质激素在重症手足口病患儿中的疗效及安全性展开比较，旨在为临床提供用药指导。

1 资料与方法

1.1 一般资料 研究对象选取我院2017年2月至2018年6月收治的重症手足口病患儿312例，纳入标准[6]：①均符合《手足口病诊疗指南(2010版)》中相关确诊病例标准，满足下列之一即可确诊：肠道病毒(CoxAl6、EV71等)特异性核酸检测阳性；分离出肠道病毒，并鉴定为CoxAl6、EV71或其他可引起手足口病的肠道病毒；急性期与恢复期血清CoxAl6、EV71或其他可引起手足口病的肠道病毒中和抗体有>4倍的升高。同时，符合重症手足口病诊断标准，具体诊断标准如下：手、足、口、臀部皮疹伴或不伴有发热；出现神经系统受累表现。如：精神差、嗜睡、易惊、谵妄；头痛、呕吐；肢体抖动，肌阵挛、眼球震颤、共济失调、眼球运动障碍；无力或急性弛缓性麻痹；惊厥。体征可见脑膜刺激征，腱反射减弱或消失，满足以上2项即可诊断重症手足口病。②均对本研究所选药物无过敏。③患儿家属均自愿参加并签署知情同意书。排除标准：①既往长期接受激素、丙种球蛋白或干扰素等治疗患儿；②发病前已存在心脑肺等重要器官组织衰竭；③合并有肾病综合征、血小板减少性紫癜等严重慢性基础疾病；④合并有其他严重感染性疾病。采用随机数字法将其分为A组、B组、C组及D组，每组78例。四组患儿性别、年龄、病程、体重、病情及病原学检查结果等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 四组患儿一般资料比较(例)

1.2 方法 四组患儿入院后均静脉滴注利巴韦林治疗，剂量：10 mg/(kg·d)，1次/d，连续治疗3～5 d。同时静脉滴注人免疫球蛋白治疗，剂量：0.7～1.0 g/(kg·d)，1次/d，连续治疗2 d，并辅以退热、降颅内压、补液等对症支持治疗。在此基础上，A组患儿静脉滴注10～15 mg/(kg·d)甲泼尼龙(天津天药药业股份有限公司,H20020223)治疗，连续治疗3 d后减量；B组患儿静脉滴注4～6 mg/(kg·d)甲泼尼龙治疗，连续治疗3～5 d；C组患儿静脉滴注0.5～1 mg/(kg·d)甲泼尼龙治疗，连续治疗3～5 d。D组患儿未接受甲泼尼龙治疗。

1.3 观察指标 ①比较四组患儿的疾病治愈率；②比较四组患儿的退热时间、皮疹消失时间、神经系统受累时间及住院时间；③比较四组患儿治疗后的体温、心率、呼吸频率、白细胞总数、血糖、收缩压(SBP)及舒张压(DBP)等生命体征和实验室指标水平。

1.4 疗效标准 参考相关文献标准进行疗效评价[7]，分为：①治愈：经治疗后体温、皮疹、溃疡等症状体征完全消失，神经系统受累症状消失，且无新鲜皮疹出现；②好转：经治疗后患儿各项症状体征有所改善，没有或存在轻微神经系统受累症状体征；③加重放弃治疗：经治疗后各项症状体征无改善或加重，患儿出院。

2 结果

2.1 四组患儿的治愈率比较 四组患儿的治愈率、好转率和加重放弃治疗率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 四组患儿治愈率比较[例(%)]

2.2 四组患儿的症状体征消失时间和住院时间比较 A组、B组及C组患儿的退热时间、皮疹消失时间、神经系统受累时间及住院时间均明显低于D组(P<0.01)，A组、B组及C组患儿组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 四组患儿症状体征消失时间和住院时间比较(d)

2.3 四组患儿治疗后生命体征和实验室指标水平比较 四组患儿的体温、白细胞总数、收缩压(SBP)及舒张压(DBP)等指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)；A组患儿心率、呼吸频率及血糖水平均明显高于B组、C组及D组(P<0.01)，但B组、C组及D组间上述指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 四组患儿治疗后生命体征和实验室指标水平比较

3 讨论

研究证实，导致手足口病发生的肠道病毒达20多种，其中以CoxA16、EV71最为常见，且感染EV71病毒患儿中枢神经系统受累更严重，发生神经源性肺水肿、无菌性脑膜炎、心肌炎等严重并发症风险更高，病情严重者甚至可出现昏迷、死亡[8]。研究证实，EV71病毒感染后与特殊受体结合进入细胞内，且该受体多表达于脑干、脊髓索、脑桥内皮等部位，因此具有极强嗜的神经性，神经系统受累症状常更严重和多样，发生重症手足口病风险高，可导致肢体无力、肌肉痉挛、共济失调、神经源性肺水肿、急性弛缓性麻痹、脑脊髓炎、脑炎等严重并发症，甚至危及患儿生命，具有极高的致死率[9-11]。目前针对手足口病国内外尚无特效药物和疫苗，早期及时诊治是治疗手足口病的关键，常用的治疗措施包括抗病毒、脱水剂、丙种球蛋白及支持治疗等，多数患儿病情具有自限性，短时间内可治愈[12-13]。但部分患儿病情可发展为重症病例，出现脑白质充血、点状出血、变性坏死、脑水肿、脑组织缺血缺氧等致命性并发症，具有极高的致死率，如何降低重症患儿死亡率已成为重点研究课题[14]。

根据2010年修订的《手足口病诊疗指南》中关于手足口病病情分型及治疗指出，病情可分为普通、重症及危重症，其中普通患儿采用常规对症支持治疗即可，而对于重症和危重症患儿需给予大剂量激素冲击治疗，以阻止病情进展，降低致死率[15]。目前，多数学者认为糖皮质激素能有效抑制重症手足口病患儿过度感染性和非感染性炎症反应，其具有多种治疗机制[16]：①极强的抗炎作用，减轻炎症反应对组织的损伤；②对中枢神经系统具有极强的非特异性免疫抑制作用，能保护血脑屏障，降低微血管内皮细胞通透性，从而减轻肺水肿，阻断与脑水肿恶性循环；③抑制或阻止脂质过氧化反应，减轻其所致的脑水肿等并发症，促进中枢神经系统功能恢复；④保护细胞膜及溶酶体，改善脑组织血供，恢复正常钠泵功能，减少脑脊液分泌，减轻脑水肿。但目前对于糖皮质激素在重症手足口病患儿中的疗效、剂量、时机等多方面存在争议，有研究指出，过早或过多应用糖皮质激素，可能产生促进病毒增殖、扩散等作用，导致病情恶化[17]。临床实践中，一旦患儿确诊为重症手足口病，应及时给予激素治疗，能明显改善患儿神经系统症状，尤其对于个别进展快、病情凶险的患儿。然而，一旦患儿病情稳定，应该减量或停止使用，以免增加不良反应。郭蕴岚等[18]研究显示，采用糖皮质激素冲击疗法治疗重症手足口病患儿疗效并不显著，不能改善患儿预后结局。王喆等[19]研究则显示，糖皮质激素能促进重症手足口病患儿症状体征恢复，提高其愈合率。同时也有部分研究认为，糖皮质激素虽能促进症状体征恢复，但无法改善患儿预后结局，且增加剂量可能增加不良反应风险[20]。本研究结果显示，四组患儿的治愈率差异无统计学意义，但A组、B组及C组的退热时间、皮疹消失时间、神经系统受累时间及住院时间均明显低于D组，提示糖皮质激素可缩短重症手足口病患儿病程，但对治愈率无明显提高。本研究结果还发现，随着糖皮质激素应用剂量增加，不良反应程度逐渐加重，提示增加糖皮质激素不能改善患儿病情，反而可能增加不良反应风险。

综上所述，加用糖皮质激素并不能提高儿童重症手足口病治愈率，但可缩短发热、皮疹等症状体征消退时间，且增加糖皮质激素剂量无法提高疗效，反而可增加不良反应风险，因此推荐小剂量治疗。