地佐辛联合右美托咪定对乳腺癌根治术术后苏醒质量、免疫功能的影响

赵俊锦，岳永猛，焦艳玲，谭兴中，李东明

0 引言

乳腺癌为女性常见恶性肿瘤，恶性程度高，预后多不良，是危及机体生命安全的恶性肿瘤。目前其治疗仍以手术为主，其中乳腺癌根治术的效果已得到临床研究证实，能够尽可能地清除病灶，减轻瘤负荷[1]。但手术创伤可引起应激反应，抑制免疫反应功能，影响机体循环系统及术后恢复[2]。相关研究报道，良好的麻醉模式可减轻应激损伤，如何在确保麻醉安全及质量基础上减轻手术及药物对机体的影响，是临床麻醉研究的重要方向[3]。地佐辛为阿片受体混合激动药，有良好的镇静及镇痛作用[4]。右美托咪定是新型的高选择性、高效的肾上腺素能受体激动剂，可起到镇痛、镇静等作用，通过调节阻滞交感神经中枢兴奋性，缓解机体应激反应，促进内环境稳定[5]。本研究旨在分析地佐辛联合右美托咪定对乳腺癌根治术术后苏醒质量、免疫功能的影响，为临床用药提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择我院2015年5月至2018年5月收治的158例乳腺癌患者，纳入标准[6]：经孕激素及雌激素受体、影像学特征、病理组织学检查确诊为Ⅰ～Ⅱ期乳腺癌；心肝肾等脏器功能无明显异常；预计生存期在6个月以上，卡氏评分>60分。排除标准：术前进行放化疗；乳腺癌复发；合并其他恶性肿瘤；严重电解质紊乱、活动性结核；长时间应用镇静、镇痛药物；妊娠或者哺乳阶段。将患者随机分为对照组A(50例)、对照组B(65例)及研究组(43例)。对照组A年龄26～67岁，体重40～78 kg，TNM分期：Ⅰ期28例，Ⅱ期22例。对照组B年龄28～65岁，体重42～75 kg，TNM分期：Ⅰ期35例，Ⅱ期30例。研究组年龄28～68岁，体重42～77 kg，TNM分期：Ⅰ期24例，Ⅱ期19例。各组年龄、体重及TNM分期比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 三组患者一般资料比较

1.2 方法 入室后开启多功能监护仪常规监测心率、平均动脉压、脉搏氧饱和度、心电图等。建立上肢静脉，肌肉注射0.02 mg/kg阿托品(江苏涟水制药有限公司，规格：1 ml∶0.5 mg，批号：150110)及0.1 g苯巴比妥钠(哈药集团三精制药有限公司，规格：1 ml∶0.1 g，批号：140915)，30 min后进行麻醉。麻醉诱导：静脉注射2 mg/kg丙泊酚(江苏恩华药业股份有限公司，规格：20 ml∶200 mg，批号：20140816)、3 μg/kg芬太尼(江苏恩华药业股份有限公司，规格：1 ml∶0.05 mg，批号：20141018)及0.1 mg/kg维库溴铵(浙江仙琚制药股份有限公司，规格：4 mg/支，批号：20140812)，予以成功气管插管后实施机械通气。麻醉维持：持续输注0.01～0.20 μg/(kg·min)瑞芬太尼，0.1 mg/(kg·h)顺式阿曲库铵(连云港英瑞生物制品有限公司，规格：5 mg，批号：20150112)，持续吸入1%～3%七氟醚(济南铭泽医药科技有限公司，规格：250 mg/瓶，批号：20140610)，缝皮前停用七氟醚，术毕时停止泵注瑞芬太尼。对照组A麻醉诱导前30 min静脉泵入0.5 μg/kg右美托咪定(15 min内泵注完毕)(江苏恒瑞医药股份有限公司，规格：1 ml∶0.1 mg)，再以0.4 μg/(kg·h)维持至术毕前15 min；对照组B术毕前30 min静脉注射2.5 mg地佐辛(扬子江药业集团有限公司，规格：1 ml∶5 mg，批号：20140620)；研究组给予地佐辛联合右美托咪定，用法用量同对照组A及对照组B。三组术后均给予0.9%氯化钠注射液+0.3 μg/(kg·d)芬太尼静脉自控镇痛，负荷剂量为1 ml，持续剂量为1 ml/h。记录患者自主呼吸恢复时间(停药至自主呼吸恢复时间)、苏醒时间(停药至准确回答简答问题时间)及拔管时间(停药至拔除气管导管时间)，统计入室时及拔管后30 min心率及平均动脉压，术后不良反应发生情况。

1.3 观察指标 于拔管后即刻评估患者呛咳评分(呛咳次数超过10次计为5分，呛咳5～10次计为4分，呛咳3～4次计为3分，呛咳1～2次计为2分，无呛咳计为1分)、躁动评分(躁动、不合作，需外力进行制动计4分，无刺激时有躁动，无需外力制动计3分，吸痰时肢体有躁动计为2分，安静、合作计1分)。拔管即刻及拔管后30 min进行视觉模拟评分(VAS)[7]：分数为0～10分，0分表示无痛；3分以下表示轻微疼痛，能够耐受；4～6分表示疼痛已对睡眠产生影响，但能够耐受；7～10分表示疼痛剧烈，无法耐受。

于术前及术后24 h采集患者空腹外周静脉血2 ml，以血清分离机按3 000 r/min分离10 min，保留上清液待检。予以流式细胞术检测CD3+、CD4+、CD8+、NK细胞水平。

2 结果

2.1 三组术后苏醒质量比较 研究组呛咳评分、躁动评分均低于对照组A及对照组B，差异有统计学意义(P<0.05)，对照组A及对照组B呛咳评分、躁动评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；三组自主呼吸恢复时间、苏醒时间及拔管时间比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 三组患者术后苏醒质量比较

2.2 三组不同时间点VAS评分比较 拔管即刻，三组VAS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；拔管后30 min，三组VAS评分均上升，研究组低于对照组A组及对照组B组，差异有统计学意义(P<0.05)，对照组A组及对照组B组VAS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

2.3 三组不同时间点免疫功能比较 术前，三组免疫功能比较差异无统计学意义(P>0.05)；术后24 h，三组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均下降，CD8+均上升，研究组变化幅度更小，差异有统计学意义(P<0.05)，对照组A及对照组B术后24 h免疫功能比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表3 三组患者不同时间点VAS评分比较(分)

表4 三组患者不同时间点免疫功能比较

2.4 三组不同时间点血流动力学比较 入室时，2组血流动力学比较差异无统计学意义(P>0.05)；拔管后30 min，研究组心率及平均动脉压低于对照组A及对照组B(P<0.05)，对照组A及对照组B血流动力学比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表5。

表5 三组患者不同时间点血流动力学比较

2.5 三组不良反应比较 三组均有恶心呕吐、寒战及躁动发生，组间总不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表6。

表6 三组患者不良反应比较(例,%)

3 讨论

乳腺癌为妇科常见肿瘤，近年来，其发病率呈上升趋势，明显影响患者生命安全。近年来，随着乳腺癌根治术的规范法与综合疗法的不断完善，乳腺癌患者的病死率得到明显控制[8]。但乳腺癌根治术对麻醉可控性的要求极高，既需保持一定的麻醉深度，又不影响患者术后苏醒，相应增加麻醉要求。

地佐辛为苯吗啡类衍生物，是阿片类受体拮抗及激动药，主要激动分布在脑干、大脑及脊髓的κ受体，通过阻滞中枢神经冲动诱导有害刺激[9]。且可降低中枢神经兴奋性，消除或者降低组织损伤后所致的中枢敏化，起到脊髓镇痛作用，且有一定的镇静效应。相关研究报道，静脉注射10 mg地佐辛的镇痛作用类似于同等剂量的吗啡，近年来已用于疼痛领域[10]。右美托咪定具有镇痛、镇静等功效，其药代动力学可控性强、且半衰期短[11]。其可通过激动突触前膜的α2受体，抑制去甲肾上腺素的合成与释放，影响机体外周和中枢神经系统活性，阻止疼痛信号传导至脑部，且可结合脑干蓝斑α2受体，终止疼痛信号转导[12]。研究表明，地佐辛与右美托咪定在药理学作用上有互补特性，小剂量联合应用既能尽量避免不良反应，又可发挥药理学特性[13-14]。

气管拔管期间的呛咳及苏醒期躁动为全身麻醉的常见并发症，可能是因麻醉药物抑制中枢神经的程度差异，其相应的消退时间也不同，从而导致大脑高级中枢功能无法在同一时刻完全恢复，在疼痛及导管等刺激下出现躁动，影响术后苏醒质量[15]。本研究结果显示，地佐辛联合右美托咪定组呛咳评分、躁动评分较低，说明其可预防患者苏醒期躁动，利于其平稳度过苏醒期，提高术后苏醒质量，这可能与二者联合的镇痛效果更好有关。但地佐辛联合右美托咪定组自主呼吸恢复时间、苏醒时间及拔管时间略有延迟，临床应加强监护。

手术及疼痛等刺激可影响机体内环境稳定，引起程度不一的应激反应，适当的应激强度能够减轻不良刺激对机体产生的损伤，但恶性肿瘤患者机体免疫应答反应下降，可进一步刺激机体免疫抑制因子的生成，加剧免疫受限，影响患者术后恢复及疾病转归[16]。T淋巴细胞亚群在机体细胞免疫反应中有重要作用，CD3+仅于T细胞表面分布，能够参与T细胞的信号转导，其水平可客观反映外周血成熟T细胞的状态。CD4+能够促进增强细胞的免疫应答能力，避免免疫损伤的进一步发展，CD8+存在细胞毒性效应，可引起免疫抑制。机体正常状态下CD4+/CD8+比值相对平衡、稳定，从而维持正常的免疫功能，其比值下降提示机体免疫受限。NK细胞活性高低能够评估疾病转归及发展。分析本结果可见，患者术后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞较术前均有下降，CD8+有所上升，但地佐辛联合右美托咪定组变化更小，说明其对乳腺癌根治术患者围手术期免疫功能有一定的改善作用，可减轻免疫抑制。这可能是因为二者作为不同机制的镇静及镇痛药，分别作用于疼痛反射弧的不同位点，产生的镇静及镇痛作用有协同效应，从而降低机体应激反应，保护免疫功能。同时，麻醉及手术等机械刺激可启动机体交感-肾上腺系统，增加儿茶酚胺的释放，导致血压及心率改变。本研究发现，地佐辛联合右美托咪定组循环系统指标变化幅度更小，说明其对机体循环系统有一定保护作用，可能与二者能够发挥有效的交感抑制及中枢镇静作用有关。术后均有少数患者出现恶心呕吐、寒战及躁动等不适，但组间比较差异无统计学意义，提示其安全性高，并未增加患者痛苦。

综上所述，地佐辛联合右美托咪定能够降低乳腺癌根治术患者的苏醒期躁动程度，减轻免疫抑制及应激反应，但存在麻醉苏醒延迟，临床应加强对患者的监护。