门冬氨酸氨氯地平新晶型的制备

2019-10-15郑昆武王校生

浙江化工 2019年9期

郑昆武，刘斌，章婷，王校生

（浙江尖峰药业有限公司，浙江金华 321000）

0 序言

氨氯地平（Amlodipine），化学名为3-乙基-5-甲基-2-[（2-氨基乙氧基）甲基]-4-（2-氯苯基）-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3，5-二羧酸酯，作为一种长效的钙离子通道拮抗剂，主要用于治疗心绞痛、高血压和充血性心脏病[1]，具有起效和缓，疗效显著，毒副作用小等特点。该类药是由美国辉瑞公司在20世纪90年代开发的第3代二氢吡啶类钙拮抗剂，于1990年首先以苯磺酸氨氯地平（Amlodipine besylate），商品名为络活喜（Norvase）在英国上市，注册专利于2007年到期[2-3]。

目前，按合成氨氯地平关键中间体二氢吡啶环的成环反应，可将氨氯地平的合成方法归纳为Hantzsch反应成环和Michael反应成环[4]。两种氨氯地平的合成方法相比，Michael反应成环合成氨氯地平收率较高，操作简单，更适合工业化生产[2]。

门冬氨酸氨氯地平作为氨氯地平类系列药物，除了具有氨氯地平类药物疗效特点外，还具有服用方便，每日一次给药，耐受性好等特点。门冬氨酸氨氯地平作为浙江尖峰药业有限公司的独家产品，市场销售较好，治疗效果较好。目前，公开报道的门冬氨酸氨氯地平合成工艺与晶型研究，主要有蒋晓萌等[4]以邻苯二甲酰胺氨氯地平为原料，在水合肼作用下，经Gabriel反应制得氨氯地平，氨氯地平与门冬氨酸成盐合成门冬氨酸氨氯地平，同时对门冬氨酸氨氯地平的稳定性进行了研究。郑玉春等[5]以左旋氨氯地平与L-门冬氨酸成盐，制得晶型纯度高的L-门冬氨酸左旋氨氯地平。按公开报道合成的门冬氨酸氨氯地平或L-门冬氨酸左旋氨氯地平，其稳定性与溶解度均有进一步研究的空间。

本文在已报道文献[4-5]的基础上，进一步研究门冬氨酸氨氯地平的合成工艺，制得了一种新的门冬氨酸氨氯地平晶型，这种新晶型稳定性较好，降解产物杂质增长较慢，溶解度较好。

图1 门冬氨酸氨氯地平合成路线

1 实验部分

1.1 氨氯地平的制备

称取320 g无水乙醇，40 g邻苯二甲酰氨氯地平和13.5 g水合肼，搅拌，升温至78℃～80℃，反应2 h。降温，过滤，减压浓缩至干。浓缩物中加入300 g二氯甲烷，搅拌溶解，再加入150 g×2饮用水，静置，分液。有机相减压浓缩至干，得到24 g氨氯地平，纯度98.9%。

1.2 门冬氨酸氨氯地平的制备

向24 g氨氯地平中加入250 g 95%乙醇，9.6 g门冬氨酸，室温反应3 h，升温，溶解，过滤，得到透明滤液，搅拌（35 r/min），保温结晶200～220 min后析出晶体，冰盐浴降温，并在0℃～5℃保温 2 h，过滤，50℃烘干13 h，得到 22 g门冬氨酸氨氯地平新晶型，收率40.22%，HPLC测定纯度为99.98%。mp：190℃～193℃。1H NMR（500 MHz， D2O） δ 7.35 （dd， J=7.8， 1.4 Hz，1H）， 7.15～7.04 （m， 2H）， 6.97～ 6.89 （m， 1H），5.23 （s， 1H），4.64～4.49 （m，2H），3.94～3.84（m， 2H）， 3.82 （dd， 1H）， 3.69 （t， J=5.6， 4.7 Hz， 2H）， 3.38 （s，3H）， 3.19～3.12 （m， 2H），2.74 （dd， J=17.5， 3.8 Hz， 1H）， 2.60 （dd， J=17.5，8.7 Hz，1H），2.19 （s，3H）， 0.96 （t，J=7.1 Hz， 3H）.IR （cm-1）：υNH=3375；υCH，Ar-H=3060～2948； υC=O=1695； υC=C=1638； υAr-C=1600， 1490。以2θ角度（°）表示的XRD粉末衍射在以下位置有峰：4.5±0.2°、9.0±0.2°、10.9±0.2°、11.6±0.2°、12.3±0.2°、12.6±0.2°、12.9±0.2°、13.6±0.2°、13.9±0.2°、15.2±0.2°、15.5±0.2°、15.9±0.2°、17.3±0.2°、18.1±0.2°、19.0±0.2°、21.1±0.2°、21.5±0.2°、22.0±0.2°、22.6±0.2°、23.7±0.2°、25.3±0.2°、25.6±0.2°、25.9±0.2°、26.0±0.2°、26.7±0.2°、26.9±0.2°、27.2±0.2°、29.7±0.2°、30.8±0.2°、31.1±0.2°、31.6±0.2°、32.1±0.2°。