奥拉西坦对高血压脑出血患者神经功能和认知功能的影响*

朱子煜，王 磊△，谢清明

（1.湖北医药学院附属太和医院，湖北 十堰 442000； 2.湖北省钟祥市人民医院，湖北 荆门 431900）

高血压脑出血（HICH）为高血压极严重的并发症，脑出血发生后血肿的占位效应可引起局部血氧供应不足，导致神经元变性、坏死、髓鞘脱失等病理改变［1］，导致肢体活动功能障碍、认知功能障碍［2］。HICH本身及手术创伤均可导致神经功能受损，释放大量的谷氨酸而引起神经元过度兴奋而凋亡，可进一步扩大脑出血范围［3］。奥拉西坦为人工合成的丁酸衍生环状脑保护剂，可促进磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺合成，促进脑组织能量代谢，并对特异性中枢神经传导束产生刺激，激活胆碱能网状神经活性，增加神经细胞的蛋白质、核酸合成，以提高认知功能［4］。本研究中探讨了奥拉西坦对HICH患者神经功能、认知功能恢复的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合1996年全国第四届脑血管病学术会议制订的诊断标准［5］；入院后经头颅CT和MRI确诊；在本院接受血肿清除术后7 d纳入研究；本研究经医院医学伦理委员会批准，患者家属签署知情同意书。

排除标准：脑梗死；短暂性脑缺血发作；伴有全身感染性疾病；颅内占位、颅脑创伤；凝血功能障碍；精神疾病、认知功能障碍；伴有其他系统的重大疾病。

病例选择与分组：选取湖北医药学院附属太和医院2016年3月至2017年3月收治的HICH血肿清除术后患者90例，采用随机数字表法分为试验组和对照组，各45例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表 1。

表1 两组患者一般资料比较（n=45）

1.2 方法

两组患者均给予术后基础治疗及康复治疗，入院后立即给予吸氧，根据血肿位置、大小决定手术切口，采用微创血肿清除术治疗。术后，给予静脉注射甘露醇注射液（济川药业集团股份有限公司，国药准字H32021660，规格为每支100 mL∶20 g）200 mL脱水降颅内压，30 min内滴完；静脉注射乌拉地尔注射液（商品名罗浩，山东罗欣药业股份有限公司，国药准字H20051889，规格为每支25 mg）50 mg调节血压水平，1次/日；静脉注射注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠（哈药集团三精制药股份有限公司，国药准字H20054454，规格为每支1.5 g）3 g抗感染，2次/日；静脉注射注射用奥美拉唑钠（商品名奥克，常州四药制药有限公司，国药准字H20010496，规格为每支40 mg）40 mg抗应激性溃疡，1次/日。待患者病情稳定后进行康复训练。试验组在此基础上加用奥拉西坦胶囊（商品名欧来宁，石药集团欧意药业有限公司，国药准字 H20031033，规格为每粒 0.4 g），每次 0.8 g，3次/日。两组均连续治疗3周。

1.3 观察指标

比较两组患者治疗前后的神经功能缺损评分（NIHSS）、巴氏评分（Barthel）、长谷川痴呆量表评分（HDS）水平。其中，HDS评分包含11个题目，即定向力（2个题目）、记忆功能（4个题目）、常识（2个题目）、计算（1个题目）、物体铭记命名回忆（2个题目）。评分越高，认知功能越正常。

3个月后采用改良Rankin量表问卷（MRS）调查评价患者预后情况。0级：患者症状完全消失；1级：症状轻微，能完成日常生活和工作；2级：有轻度残疾，不能完成日常工作，但不需要人照料日常生活；3级：中度残疾，日常生活需要帮助，能独立行走；4级：中重度残疾，日常生活需要照料，不能独立行走；5级：需要卧床、大小便失禁，完全需要人照料。0～2级为预后良好。

分别于治疗前后抽取患者空腹静脉血，以3000r/min离心10 min，取血清冻存于-80℃冰箱。采用双抗体夹心酶联免疫吸附法检测血清S100β蛋白、基质金属蛋白酶组织抑制因子-1（TIMP-1）、基质金属蛋白酶9（MMP-9）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、超敏 C 反应蛋白（hs-CRP）、肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）水平，应用ELX800型多功能酶标仪（美国伯腾公司），试剂盒购自南京建成生物工程研究所，严格按说明书操作。

1.4 统计学处理

采用SPSS16.0统计学软件分析。计量资料以表示，行t检验；计数资料以率（%）表示，行 χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2至表4。两组在治疗过程中均未出现明显不良反应。

表2 两组患者各项评分比较（± s，分，n=45）

表2 两组患者各项评分比较（± s，分，n=45）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05。表4同。

组别NIHSS评分 Barthel评分 HDS评分治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后试验组对照组t值P值15.70±4.1615.14 ±3.870.6610.5104.93±1.38*6.20 ±1.54*-4.1200.00058.94±8.3357.70 ±8.160.7130.47876.79±7.55*70.68 ±8.04*3.7160.00023.01±2.7723.52 ±2.92-0.8500.39831.42±2.26*29.64 ±2.53*3.5200.001

表3 两组患者预后情况比较（n=45）

表4 两组患者实验室观察指标比较（± s，n=45）

表4 两组患者实验室观察指标比较（± s，n=45）

组别S100β 蛋白（μg/L） TIMP-1（ng/mL） MMP-9（ng/mL） NSE（ng/mL） hs-CRP（mg/L） TNF-α（ng/L）试验组对照组t值P值治疗前0.28 ±0.060.30 ±0.09-1.2400.218治疗后0.13 ±0.05*0.17 ±0.06*-3.4360.001治疗前244.8 ±58.1238.5 ±55.80.5250.601治疗后83.9 ±29.6*110.4 ±31.8*-4.0920.000治疗前223.6±61.4218.5±59.20.4010.689治疗后160.3 ±31.8*187.5 ±35.4*-3.8340.000治疗前38.84 ±6.9337.62 ±7.330.8110.419治疗后12.20 ±3.15*15.53 ±4.84*-3.8680.000治疗前10.54 ±2.799.83 ±2.801.2050.231治疗后2.28 ±0.84*4.01 ±1.25*-7.7060.000治疗前22.70 ±5.3323.91 ±6.42-0.9730.333治疗后7.88 ±2.81*12.20 ±5.30*-4.8310.000

3 讨论

奥拉西坦可促进磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺等物质的合成，促进脑组织能量代谢，并兴奋乙酰胆碱能神经通路，激活网状神经活性，增加脑皮质、海马回对乙酰胆碱的摄取能力，促进大脑皮层联络纤维突触重塑，刺激未受损脑组织功能重建，进而恢复神经功能［6］。脑出血发生后释放大量的谷氨酸，引起脑神经元过度兴奋而凋亡，加重脑出血严重程度。奥拉西坦可重建神经元接头或突触，增强脑神经对谷氨酸的兴奋耐受性，改善认知功能［7］。本研究中，两组患者治疗后 NIHSS评分均较治疗前显著降低，Barthel评分、HDS评分均较治疗前显著升高，且试验组NIHSS评分显著低于对照组，Barthel评分、HDS评分均显著高于对照组。提示奥拉西坦治疗HICH有助于减轻神经功能缺损程度，改善日常生活活动能力和认知功能，与文献［8］结论一致。这可能与奥拉西坦可促进脑组织能量代谢、激活胆碱能网状神经活性，增加神经细胞的蛋白质、核酸合成等作用机制有关。

神经因子、炎性因子在HICH患者神经损伤过程中发挥重要作用，可直接影响病情的转归［9］。S100β蛋白是一种酸性钙结合蛋白，通过调控炎性因子的表达而对中枢神经、周围神经细胞产生炎性损害［10］。hs-CRP是由肝脏合成的一种急性时相反应的应激蛋白，在炎症、创伤、感染时高表达，可介导炎性反应、氧化应激反应而导致神经元损伤［11］。TNF-α是由小胶质细胞、巨噬细胞分泌的炎性因子，介导细胞凋亡通路。缺血半暗带的小胶质细胞的TNF-α表达明显上调，进一步加重局部炎性损伤［12］。MMP-9是基质金属蛋白酶家族成员，参与降解、重塑细胞外基质，炎性反应可促进MMP-9合成，进而导致动脉粥样硬化斑块不稳定，进一步加重脑损伤。TIMP-1是MMP-9的天然抑制剂，当MMP-9水平升高时，机体代偿性地合成大量的TIMP-1［13］。NSE是神经元、神经内分泌细胞特有的一种酸性蛋白酶，正常情况下血清含量低，在神经元损伤后释放入血而致血清含量升高，可在一定程度上反映神经元损伤程度［14］。治疗后，两组患者血清 S100β 蛋白、TIMP-1、MMP-9、NSE、hs-CRP、TNF-α 水平均较治疗前下降，且试验组下降幅度大于对照组。提示奥拉西坦有利于降低神经因子、炎性因子水平，减少其对神经元的损伤，可能是通过抑制炎性反应发挥保护神经元、改善认知功能而发挥的作用。

综上所述，奥拉西坦对HICH患者的神经功能、认知功能恢复具有重要的临床价值。