可溶性致癌抑制因子2与门诊心力衰竭患者运动耐量的关系

王玲， 古炀晖， 吴俊林， 林基伟

深圳市中医院 1重症医学科， 2心血管科， 3治未病科 (广东深圳 518033)

运动不耐受是心力衰竭(以下简称心衰)患者预后不良的公认指标，纽约心脏协会(New York Heart Association, NYHA)制定的心衰分级标准是评估心衰患者对日常活动耐量的常用方法[1]，高NYHA分级往往伴随着高住院率、低生活质量、高病死率[2]。生物标记物在心衰患者的危险分级中发挥重要作用[3]，可溶性致癌抑制因子-2(ST2)是其中之一。ST2是白细胞介素-1受体家族的成员，属于白细胞介素-33(interleukin-33，IL-33)的配体，包括跨膜细胞(ST2L)和可溶性循环(sST2)两种形式。IL-33及其受体有助于防止心肌细胞的纤维化、肥大、凋亡，sST2能通过与IL-33结合，从而抑制后者的有利影响，因此sST2浓度与心血管压力和纤维化相关[4]。近期研究发现sST2能够预测急性和慢性心衰的预后[5]。此外，多个研究证明，急性心衰患者的sST2与NYHA心功能分级有相关，但只有少量研究表明sST2水平与门诊心衰患者心功能相关[6-7]，为进一步探索sST2与门诊心衰患者运动耐量的相关关系，开展了本研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究以2015年8月1日至2017年12月31日在深圳市中医院门诊就诊的射血分数下降的心衰患者为研究对象。心衰的诊断标准参考《中国心力衰竭诊断和治疗指南 2014》。纳入标准：门诊就诊的左心室射血分数(left ventricular ejection fraction, LVEF)≤40%的心衰患者，且签署研究知情同意书；排除标准：存在癌症、脓毒症、全身炎症反应综合征、怀孕、自身免疫性疾病、应用糖皮质激素、急性心肌缺血、心源性休克等情况。本研究纳入患者133例，其中男81例(60.9%),女52例(39.1%)，年龄(65±12)岁。

1.2 方法

1.2.1 生物标志物检测 样本收集通过周围静脉注入EDTA收集管，在4 h内用离心机以2 000 r/min的速度离心20 min，取其血清分装在EP管内，然后储存在-70℃冰箱中保存。采用酶联免疫吸附试验测定sST2水平。

1.2.2 运动耐量评估 根据NYHA心功能分级区分患者的运动耐量高低，NYHA Ⅰ～Ⅱ级定义为高运动耐量，NYHA Ⅲ～Ⅳ级定义为低运动耐量。NYHA心功能分级由不知晓病例检验结果的副高及以上职称医师评定。

1.3 统计学方法 使用SPSS 17.0统计软件,计量资料如符合正态分布，使用均数±标准差表示，使用独立样本t检验进行两组间比较，如不符合正态分布，则使用中位数(四分位间距)表示，使用秩和检验进行两组间比较。计数资料使用例数(百分数)表示，两组间构成比的比较使用2检验或Fisher确切概率法。基线比较时P≤0.1的变量纳入多因素分析，使用logistic回归分析控制混杂因素的影响，并计算比值比(odds ratio,OR)和95%可信区间(confidence interval,CI)。使用ROC曲线进行统计分析时，以曲线下面积评估sST2对运动耐量差的诊断价值，以敏感性和特异性之和最大作为诊断界值的判断依据。取检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 一般情况 133例左室射血分数(31±7)%，sST2水平是42(25,69)ng/mL。NYHA Ⅰ～Ⅱ级94例(70.7%)，NYHA Ⅲ～Ⅳ级39例(29.3%)。

2.2 NYHA Ⅰ～Ⅱ级与Ⅲ～Ⅳ级患者的基线差异 NYHA Ⅲ～Ⅳ级患者的sST2水平比NYHA Ⅰ～Ⅱ级高(P<0.001)。此外，两组的年龄(P<0.001)、左室射血分数(P=0.003)、左室舒张末内径(P<0.001)、左房大小(P<0.001)、肺动脉收缩压(P<0.001)、右心室扩张(P<0.001)、血红蛋白(P<0.001)存在显著差异。见表1。

2.3 sST2与运动耐量的相关分析 sST2及年龄、性别、左室射血分数、左室舒张末内径、左房大小、肺动脉收缩压、右心室扩张、低密底脂蛋白胆固醇、血红蛋白等变量在基线比较时P≤0.1，纳入多因素分析。首先进行单因素分析，结果提示sST2与NYHA分级存在相关关系(P<0.001)，高sST2与高NYHA分级相关。使用多因素分析控制其他变量的影响后，sST2水平仍与NYHA分级相关(P=0.004)。此外，多因素分析还发现年龄(P=0.023)、左室舒张末内径(P=0.008)、左房大小(P=0.007)、肺动脉收缩压(P=0.035)与NYHA分级相关。见表2。

2.4 sST2预测低运动耐量 根据ROC曲线，sST2具有预测低运动耐量心衰患者的能力，ROC曲线下面积为0.897(95%CI：0.845～0.949)，P<0.001。最佳诊断界值为65 ng/mL，相应敏感度为71.8%，特异度为91.5%。

3 讨论

心脏受到机械牵张刺激后，心肌细胞和心肌成纤维细胞将诱导表达sST2[8-9]，已有研究发现sST2可有效反映非缺血性心衰患者血流动力学应激状态[10]，且sST2水平在缺血性和非缺血性心衰患者中无明显差异[11]，因此更常处于血流动力学应激状态的运动耐量较低下患者，sST2的水平可能更高。苏嵘等[12]发现sST2在心衰存在危险因素的A期、心脏结构发生改变的B期、出现心衰症状的C期、难治性终末阶段的D期中逐步增高，提示随着心功能的丧失、运动能力的下降，sST2呈进行性升高[13]，国外已有研究在门诊心衰患者中发现高sST2水平与更低的运动能力相关[6-7]，以上研究结果与本研究相一致。

表1 NYHA Ⅰ～Ⅱ级与Ⅲ～Ⅳ级患者基线情况

HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；ACEI：血管紧张素转化酶抑制剂；ARB：血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂; *M(P25,P75)

Weinberg等[9]在体外实验中发现，给予心肌细胞牵拉刺激后，可释放大量的IL-33，同时生成少量ST2L和大量sST2，IL-33与ST2L结合后能通过Th2途径调节免疫，从而发挥抑制心肌纤维化、心肌细胞肥大、减少细胞凋亡的作用，实现心脏保护作用，而sST2通过与ST2L竞争IL-33的结合位点，阻断IL-33/ST2L信号通路，从而加重心肌肥大和心肌纤维化[14-15]。因此低运动耐量心衰患者sST2水平较高的机制，可能在于心功能越低下的患者，越容易面对血流动力学应激状态，促使更多sST2产生，而高sST2水平进一步加速心肌纤维化过程，心功能进一步下降，使运动耐量逐渐丧失。在诊断截点方面，Felker等[6]最先报道sST2与心功能有密切联系，并发现35 ng/mL是预测心功能不良的界值。此外，在Aimo等[5]的meta分析中，也认为35 ng/mL是预测死亡率的截点，而Herz在门诊患者中发现42 ng/mL是心功能Ⅰ～Ⅱ级与Ⅲ～Ⅳ级的划分截点[7]，在本研究中，sST2依然与运动耐量显著相关，但ROC曲线分析所得的心功能Ⅰ～Ⅱ级与Ⅲ～Ⅳ级截点是65 ng/mL，与上述结果存在较大差异，除了存在人种差异和检验方法存在一定差异外，还可能与本研究仅纳入了射血分数≤40%的心衰患者有关，由于此类患者sST2水平相对射血分数保留的心衰患者高，故推导出的诊断界值数值亦随之增高。

表2 sST2与运动耐量的相关分析

图1 sST2预测低运动耐量的ROC曲线

本研究存在以下不足，NYHA分级受主观判断的影响较大，且患者的功能状态容易因情志、环境因素的变化产生波动，故患者的运动耐量评价可能存在误差，且本研究仅对每例患者进行1次心功能评价，评价结果的稳定性可能存在不足。研究仅纳入LVEF<40%的患者，因此研究结果不能外推到射血分数保留的心衰患者。研究样本量不足，使结果容易受随机因素影响，同时也导致本研究的统计效能较低，令多因素分析中部分比值比的95%可信区间较宽。最后，本研究尚未对研究对象进行足够长时间的随访，未能进一步探索门诊心衰患者sST2与临床结局的相关关系。

综上所述，sST2水平与门诊心衰患者的运动耐量显著相关，并能作为预测低运动耐量患者的良好指标。如何基于sST2水平制定个体化治疗和护理方案尚需更为广泛而深入的临床的探索，开展关于sST2的心衰大样本随访和干预研究，有助于该指标的临床应用。