HBV相关慢加急性肝衰竭患者感染特点及危险因素分析

刘亚迪 孙双双 徐浩 李成忠

慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)是指在慢性肝病基础上，由各种诱因引起以急性黄疸加深、凝血功能障碍为肝衰竭表现的综合征。HBV相关ACLF仍是我国肝衰竭的主要病因[1]。感染是慢加急性肝衰竭的常见诱因，后者也会增加感染的风险。感染，尤其细菌感染作为一种主要的促发事件或一种特殊的并发症，在ACLF的发生和发展中起着至关重要的作用[2]。本研究旨在研究HBV相关ACLF患者伴发细菌感染的特点，危险因素及对预后的影响。

资料与方法

一、研究对象

回顾性分析311例2015年1月1日至2018年12月31日在长海医院感染科住院治疗并资料完整的HBV相关慢加急性肝衰竭患者。除外合并甲、丙、戊型病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病、药物性肝病，及合并恶性肿瘤、严重心脑血管疾病等可导致死亡的其他疾病。入院后诊断ACLF时伴有细菌感染的患者，为诊断时感染(A)组75例；住院期间诊断的细菌感染患者，为住院时感染(C)组103例，及诊断时非感染(B)组236例，住院时非感染(D)组133例、全病程感染(E)组178例。

二、诊断标准

ACLF的诊断及分期符合中华医学会肝病学分会/感染病学分会联合制定的“肝衰竭诊疗指南(2018年版)”[1]。肝硬化的诊断及分期，参考中华医学会肝病学分会/感染病学分会，制定的慢乙肝防治指南(2015版)[3]；腹水和肝肾综合征的诊断符合中华医学会肝病学分会制定的肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南[4](2017年版)。肝性脑病的诊断符合中华医学会肝病学分会制定的肝硬化肝性脑病诊疗指南[5](2018版)。上消化道出血的诊断符合中华医学会肝病学分会/消化病学分会/内镜学分会制定的肝硬化门脉高压食管胃底静脉曲张出血的防治指南[6](2016版)，脓毒症诊断参照中华医学会重症医学分会制定的中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南(2014)[7]；各部位细菌感染诊断标准参考国外学者Fernández[8]。

三、研究因素

患者的临床资料包括：性别、年龄、并发症(腹水、上消化道出血、肝性脑病、肝肾综合征及感染)、肝脏基础(ACLF分期、肝硬化基础)、生化指标(总胆红素、丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、谷氨酰转肽酶、血肌酐、白蛋白、血钠、总胆汁酸、凝血酶原时间、国际标准化比值、白细胞、中性粒细胞比例、血小板、血红蛋白、降钙素原)，感染的类型包括自发性细菌性腹膜炎(Spontaneous Bacterial Peritonitis，SBP)、肺部感染、泌尿系感染、菌血症、上呼吸道感染、胆道感染、皮肤软组织感染等。

四、统计学资料

采用SPSS 22.0统计学软件进行统计分析，计数资料符合正态分布的采用均数±标准差表示，不符合正态分布的采用中位数(四分位数)[M(P25～P75)]表示；多组间计量资料不符合正态分布或方差不齐的采用多个独立样本的Kruskal-WallisH比较。多组间计数资料的比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、患者一般资料

共收集HBV相关慢加急性肝衰竭患者311例，平均年龄(48.2±13.3)岁，其中男性270例(86.82%)。75例(24.12%)患者在被诊断ACLF时存在细菌感染，103例(33.12%)患者在住院期间发生细菌感染。各组患者在平均年龄及性别构成方面无统计学差异，均以男性为主。

二、各组临床特点比较

1、五组患者生化指标、肝脏基础及并发症的比较

A、B组比较，在部分生化指标、肝硬化基础、并发症方面有统计学差异(P<0.05)；C、D组比较，在部分生化指标、ACLF分期、肝硬化基础、并发症(除上消化道出血)有统计学差异(P<0.05)；A、C组在TBA上有统计学差异 (表1、表2)。

表1 HBV相关ACLF不同感染状态的实验室指标比较

TBil：总胆红素(μmol/L)；ALT：丙氨酸氨基转移酶(U/L)；AST：天门冬氨酸氨基转移酶(U/L)；GGT：谷氨酰转肽酶(U/L)；Scr:血肌酐(μmol/L)；Alb:白蛋白(g/L)；Na+：血清钠(mmol/L)；TBA；总胆汁酸(μmol/L)；PT：凝血酶原时间(s)；INR：国际标准化比值；WBC：白细胞(109/L)；N%：中性粒细胞比例；PLT：血小板(109/L)；Hb：血红蛋白(g/L)；PCT：降钙素原(μg/L).a:与A组比较P<0.05，c:与C组比较P<0.05，d:与D组比较P<0.05

2、两组患者感染类型的比较

无论感染发生时间，均以SBP为最多见(34.08%),其次为肺部感染(8.68%)、菌血症(3.54%)、脓毒症(2.89%)，两组患者在肺部感染及泌尿系感染方面有统计学差异，肺部感染多发生在ACLF诊断后，泌尿系感染多出现在ACLF诊断时或之前(表3)。28 d病死率方面，菌血症5例(45.45%)，脓毒症3例(33.33%)，肺部感染7例(25.92%)、SBP 21例(19.81%)；90 d病死率方面，脓毒症8例(88.89%)、菌血症8例(72.7%)，肺部感染20例(74.07%)，SBP47例(44.34%)。

3、五组患者预后比较

A、B组比较、C、D组比较、E、D组比较，28 d和90 d病死率差异均有统计学意义(P<0.05)，A、C组比较在28天病死率上有统计学差异(30.67% vs 17.48%，P<0.05)，90 d病死率无统计学差异(58.67% vs 54.37%，P>0.05)(表4)。

三、影响住院期间发生感染的多因素分析

将单因素分析差异有统计学意义的指标，纳入多因素Logistic回归分析，发现PCT升高、出现腹水和两个或以上并发症，是影响HBV相关慢加急性肝衰竭患者住院期间发生感染的独立危险因素(表5)。

讨 论

当细菌感染在ACLF诊断前或诊断时被发现，被认为是ACLF的潜在诱因。在我国，细菌感染是继HBV感染后的第二大诱因[9]。目前国内对ACLF伴发细菌感染的相关研究仍较少。我们的研究中，总感染率为57%，其中诊断时感染率为24%，住院期间感染率为33%。ACLF晚期患者较早、中期患者感染发生率明显升高，晚期患者感染率高达81%。住院的ACLF患者，特别是晚期患者，需警惕感染的发生。

表2 HBV相关ACLF基于感染状态分组的不同ACLF分期、肝硬化基础及并发症的比较

a:与A组比较P<0.05，c:与C组比较P<0.05，d:与D组比较P<0.05

表3 HBV相关ACLF基于感染时间分组的不同感染类型的比较

表4 HBV相关ACLF基于感染状态分组的28 d、90 d预后比较

表5 住院患者发生感染的多因素分析

ACLF以较高的病死率为特征，欧洲肝病学会报道了一项CANONIC[10]研究，ACLF患者28 d、90 d病死率分别为33.9%、51.2%。德国的Mücke[11]发现1、2、3级ACLF 30 d病死率分别为18.6%、37.3%和62.0%，同时，与其他诱发事件相比，感染触发的ACLF的死亡率要高得多，感染触发ACLF与死亡率独立相关。我们的研究中，28 d、90 d病死率分别为15.8%和39.2%，考虑与入组的早、中期患者较多(占总人数的76%)有关。感染触发的ACLF 28 d、90 d死亡率明显高于非感染触发的ACLF(30.7%、58.7% vs 11.0%、33.1%)，与国外报道相同。此外，28 d病死率方面，感染触发的ACLF，明显高于ACLF院内感染者(30.7% vs 17.5%)，而90 d病死率方面，二者差异不明显(58.7% vs 54.4%)，考虑与院内感染发生时间较晚有关，院内感染发生时间与病死率的关系，我们将在后续的研究中进一步探索。可见感染是影响28 d病死率的重要因素。

我国和欧洲的多中心研究[12]发现ACLF最常见的细菌感染类型为SBP、尿路感染和肺部感染。我们的研究中，总的感染类型以SBP为最多见，其次为肺部感染、菌血症、脓毒症、上呼吸道感染、尿路感染。其中，肺部感染多为院内获得性肺炎，尿路感染多为ACLF的触发因素。28 d病死率由高到低为菌血症、脓毒症、肺部感染、SBP；90 d病死率由高到低为脓毒症、肺部感染、菌血症、SBP。可见，菌血症具有较高的28 d病死率，可能与菌血症临床症状不明显，仅依据血培养诊断的滞后性有关。提示我们在ACLF患者中需重视菌血症的临床管理，给予早期的经验性抗菌治疗，直到血培养呈阴性。本研究中，社区获得性肺炎28 d和90 d病死率均高于院内获得性肺炎(33.3%、83.3% vs 23.8%、71.4%)，而浙江大学[13]的一项研究发现，二者预后相似，考虑与院内感染发生时间较晚、未纳入真菌感染相关。2018版肝衰竭指南较2012版指南增加了依据肝脏基础的分型，A型：慢性非肝硬化基础上发生的ACLF；B型：代偿期肝硬化基础上发生的ACLF；C型：失代偿期肝硬化基础上发生的ACLF。但目前该分型仍存在争议，缺乏有力的循证医学证据。我们发现，随着肝硬化程度的加重，感染发生率亦增加，C型较B型或A型，感染率明显增加，并有统计学意义，证明依据肝脏基础的分型对ACLF伴发感染患者具有重要的临床价值。

本研究中，ACLF伴发感染患者，合并腹水、肝性脑病、上消化道出血、肝肾综合征等并发症的机率，显著高于非感染者。但感染触发的ACLF与ACLF病程中合并感染者，并发症的差异无统计学意义，可见，感染发生时间相较ACLF病程中是否发生感染对并发症的影响更小。我们发现，PCT升高、出现腹水和两个或以上并发症，是影响HBV相关ACLF患者住院期间发生感染的独立危险因素。PCT是临床诊断感染的重要指标，出现腹水患者易发生SBP，而SBP又是感染最主要的类型。出现多个并发症，提示ACLF已发展至中晚期，前面提到的ACLF中晚期患者感染率明显高于早期患者，可解释这一点。

综上，随着ACLF分期及肝硬化程度的加重，ACLF病死率和细菌感染率均增加，感染时间对28 d病死率有重要意义。PCT升高、腹水和多个并发症是ACLF患者住院期间发生感染的独立危险因素，但仍需多中心、大样本研究进一步证实。