乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭患者急性肾损伤的影响因素和高危人群分析

张志侨 叶一农 何纲 王鹏 李静 吴兴柳

慢加急性肝衰竭(acute on chronic liver failure，ACLF)是指在慢性肝病的基础上出现肝功能急性失代偿，约90%的慢加急性肝衰竭为HBV感染所致[1]。急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)在肝硬化住院患者中的发病率约为20%，乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭患者急性肾损伤发病率约为26.4%[2-3]。目前，对乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭患者发生急性肾损伤的影响因素多采用Logistic回归分析[4-5]。然而，Logistic回归分析不能很好的解决多重共线性影响问题，无法充分呈现自变量之间的交互效应，因此得出的结论存在一定的局限性。分类树模型是一种多因素非参数统计分析方法，目前国内外已有多项研究采用分类树模型探索疾病的影响因素和高危人群[6-7]。

本研究基于分类树模型探索慢加急性肝衰竭患者发生急性肾损伤的影响因素，建立筛查急性肾损伤高危人群的方法，以便临床医生能够及早发现急性肾损伤高危人群并给予积极干预。

资料与方法

一、研究对象

2010年1月至2018年6月在佛山市第一人民医院感染科、江门市中心医院感染科和南方医科大学顺德医院感染性疾病科住院治疗的乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭患者391例，男性332例，女性59例，平均年龄为(44.7±13.2)岁。53例患者因入选标准、排除标准和(或)研究结局变量(急性肾损伤)资料缺如而未能入组最终的统计分析。

入选标准：慢加急性肝衰竭诊断标准参考2012年中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组和中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组制定的《肝衰竭诊治指南》[8]。

排除标准：①其他肝炎病毒(HAV、HCV、HDV、HEV)感染；②肝癌或其他恶性肿瘤肝脏转移；③自身免疫性肝病；④酒精性肝病、药物性肝炎、甲状腺功能亢进、中毒等其他原因导致的肝衰竭；⑤心脑梗塞非稳定期；⑥伴有肾脏基础疾病；⑦妊娠。

二、急性肾损伤诊断标准

参考国际腹水俱乐部2015年诊断标准，血清肌酐水平在48 h内升高≥26.5 μmol/L，或在前7天内肌酐水平比基线值(确定或推测)升高≥50%。急性肾损伤的分期标准为：1期：肌酐升高≥26.5 μmol/L，或肌酐升高至1.5～2.0 倍基线值；2 期：肌酐升高至2.0～3.0倍基线值；3期：肌酐升高至>3.0倍基线值，或肌酐升高≥356 μmol/L并且急性升高≥26.5 μmol/L，或开始透析治疗[9]。自发性细菌性腹膜炎、肝性脑病、上消化道出血、肺部感染的诊断分别参照相关标准执行[10-13]。终末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)评分参照文献[14]。

三、数据收集

入院时采集患者感染HBV时间、肝炎活动时间、是否慢性HBV携带者、家族史、饮酒史等，登记体质量、身高、血压。入院次日进行肝、肾、凝血功能、血常规等检查，记录B 超、胸部X线片等检查结果。其后以入院时间为基线时间，分别采集(如有检查时)入院1、2、3、4、8、12周时的肝、肾、凝血功能、血常规等检查结果以观察其动态变化。

四、统计分析

应用SPSS 19.0分析软件进行统计分析，正态分布计量资料以均数±标准差表示，非正态分布计量资料以中位数(P25，P75)表示。采用t检验或Mann-WhitneyU检验。计数资料采用卡方检验。

采用SPSS 19.0统计软件进行卡方自动交互检测法(chi-squared automatic interaction detector,CHAID)分类树模型分析，模型中自变量拆分的显著性检验标准为0.1，自变量合并的显著性检验标准为0.05，最大生长深度设定为3层。为充分探索急性肾损伤的影响因素及影响因素间的交互关系，设定父结点最小样本含量为10，子结点为5。分类树模型变量赋值方法：以急性肾损伤为因变量，性别(女性为0，男性为1)、肝硬化、自发性腹膜炎、肺部感染、肝性脑病、消化道出血定义为分类变量，年龄、白蛋白、总胆红素、肌酐、空腹血糖、白细胞、国际标准化比值(international normalized ratio，INR)、MELD评分和甲胎蛋白定义为连续变量。采用单因素非条件Logistic回归分析患者发生急性肾损伤的影响因素(计量资料缺失值采用均值替代法)，采用多因素非条件Logistic回归进一步分析患者发生急性肾损伤的独立影响因素。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、临床特征

最终入组乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭患者338例，男性286例，女性52例，平均年龄为(45.3±13.4)岁。338例患者中，共有57例(16.9%)发生急性肾损伤，其中1期、2期和3期患者分别有18例(5.3%)、21例(6.2%)和18例(5.3%)。入组患者按有无发生AKI分为非AKI组281例和AKI组57例，两组患者的临床特征见表1。

AKI组患者的年龄、肌酐、总胆红素、白细胞、INR、MELD评分、消化道出血显著高于非AKI组患者，而白蛋白水平显著低于非AKI组患者，组间差异有统计学意义(P<0.05)。两组间性别、甲胎蛋白、空腹血糖、肝硬化、自发性腹膜炎、肺部感染、肝性脑病差异无统计学意义(P>0.05)。

二、急性肾损伤的单因素Logistic回归分析

以急性肾损伤为因变量进行单因素Logistic回归分析，结果显示年龄、甲胎蛋白、白蛋白、总胆红素、白细胞总数、国际标准化比值、MELD评分和消化道出血可能是慢加急性肝衰竭患者发生急性肾损伤的影响因素。见表2。

三、急性肾损伤的多因素Logistic回归分析

将单变量Logistic回归分析中P<0.05的自变量进一步纳入多因素Logistic回归分析中进行逐步回归分析，最终进入回归方程的自变量为年龄(OR=1.042，95%CI:1.012～1.072)和MELD评分(OR=1.209，95%CI:1.141～1.281)。

四、急性肾损伤分类树模型基本情况

根据预先设置的生长和修剪规则，急性肾损伤分类树模型包括2层和7个结点，其中终末结点5个，共筛选出2个预测变量，分别是MELD评分和年龄。分类树模型情况见图1。

五、急性肾损伤影响因素和发病风险的相关性

从分类树模型图(图1)来看，分类树模型第1层按照MELD评分进行拆分和预测。其中，MELD评分≤22.462的患者发生急性肾损伤的概率为4.1%，22.46232.697的患者发生急性肾损伤的概率为69.7%，提示可根据MELD评分情况初步预测慢加急性肝衰竭患者发生急性肾损伤的风险。

表1 非急性肾损伤组和急性肾损伤组患者的临床特征

表2 急性肾损伤的单因素Logistic回归分析

分类树模型的第2层提示年龄是重要的影响因素，随着年龄的增大，急性肾损伤的发病风险明显增加。在MELD评分≤22.462的患者群体中，年龄>52岁的患者发生急性肾损伤的概率为11.6%，远远高于年龄≤52岁的患者(发生急性肾损伤的概率仅为1.6%)。而在22.46264岁和年龄≤64岁的患者发生急性肾损伤的概率分别为53.8%和16.3%，差异有统计学意义(P<0.01)。见表3。

六、Risk指数评价和错分矩阵评价

在分类树模型诊断为高危的46例患者中，确诊为急性肾损伤的患者为30例，阳性预测值为65.2%；在分类树模型诊断为低危的292例患者中，确诊为非急性肾损伤的患者为265例，阴性预测值为90.8%。本分类树模型的Risk统计量(错估概率)为12.7%，表示使用该模型预测急性肾损伤的特异度为94.3%，敏感度为52.6%，总体正确率为87.3%，提示模型预测效果较好。

图1 急性肾损伤分类树模型图

表3 结点增益和高危人群分层表

讨 论

本研究发现，AKI组患者的年龄、MELD评分、总胆红素、白细胞、INR、消化道出血显著高于非AKI组患者，而白蛋白水平显著低于非AKI组患者。Logistic回归分析显示，年龄和MELD评分为慢加急性肝衰竭患者的独立影响因素。基于年龄和MELD评分建立的分类树模型能够按照发生急性肾损伤风险的高低情况将慢加急性肝衰竭患者细分为5个亚群，有助于临床医生早期发现急性肾损伤高危人群。对于MELD评分>32.697或22.46264岁的患者应特别警惕其发生急性肾损伤的风险。

文献报道，乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭患者发生急性肾损伤的影响因素有年龄、MELD评分和自发性腹膜炎，且年龄>50岁是慢加急性肝衰竭患者急性肾损伤的危险因素[4，15-16]。本研究通过多因素Logistic回归分析显示，年龄和MELD评分为慢加急性肝衰竭患者急性肾损伤的独立影响因素，与上述研究较为一致。

基于MELD评分和年龄，本研究建立了一种可以简易评估慢加急性肝衰竭患者发生急性肾损伤风险的分类方法。该方法预测急性肾损伤的特异度为94.3%，敏感度为52.6%，总体正确率为87.3%，具有较好的临床预测效能和实用价值。

急性肾损伤高危人群分层表通过年龄和MELD评分，能够将慢加急性肝衰竭患者细分为5个不同的亚群，可帮助临床医生预测肝衰竭患者急性肾损伤的发病风险并有针对性的采取不同的防治措施，且分类简单，无创安全，床边可用，结果易懂，有助于提高慢加急性肝衰竭患者的管理质量和临床预后。

目前对于慢加急性肝衰竭急性肾损伤影响因素的研究均采用Logistic回归分析，但Logistic回归分析未能充分考虑多重共线性的影响及自变量之间的交互效应。分类树模型是一种新的非参数回归分析方法，在解决变量间的多重共线性的处理方面有独到优势，且结果可呈现为“树干”形图表的形式(可直观呈现自变量之间的交互效应)，便于临床医师的临床应用和普通患者的理解，目前已经在多个临床研究中得到应用[6，7，17-18]。CHAID是最著名、最常用的分类树方法之一，可直接得到相应的截断值[19]。本研究采用分类树模型CHAID法分析慢加急性肝衰竭急性肾损伤的影响因素和高危人群，发现MELD评分和年龄为急性肾损伤的影响因素，其中模型自动选择的MELD评的截断值分别为22.462和32.697，可将患者根据不同的发病风险分为3组，其发病率由低至高分别为4.1%，19.9%和69.7%，提示分类树模型确定的截断值具有良好的临床应用价值。

本研究的急性肾损伤发病率低于文献[3-4]报道的结果，与文献[20]报道的结果接近，除了可能与急性肾损伤诊断标准差异、研究人群异质性和样本含量差异有关之外，还可能与肌酐的基线差异有关。

本研究为多中心临床回顾性研究，存在如下不足：①由于未能获得入院前3个月的肌酐基线值，采用入院时的肌酐值作为基线值，因此可能会低估急性肾损伤的实际发病率；②由于慢加急性肝衰竭患者病情重，进展快，部分肝衰竭患者转诊或出院，未能进一步总结归纳出肝衰竭患者入院后的AKI的动态变化的情况；③临床样本量偏少，特别是急性肾损伤2期和3期的患者较少，建议后续研究采用前瞻性、多中心、大样本的队列研究以深入探讨肝衰竭患者中急性肾损伤的临床意义及预后价值。

综上所述，慢加急性肝衰竭患者的急性肾损伤发病率高，临床预后不佳。采用基于MELD评分和年龄建立的分类树模型有助于评估慢加急性肝衰竭患者发生急性肾损伤的风险。对被评估为急性肾损伤高危人群的慢加急性肝衰竭患者，应当及早干预，积极治疗，密切复查，综合防治，以改善慢加急性肝衰竭患者的临床预后。

志谢：本研究得到了顺德科研合作双赢组的指导和帮助。