利奈唑胺致重症肺部感染病人血小板减少的危险因素分析

刘晓慧，张赞玲，袁雪峰，汤渝玲，何鸽飞，张顺芝，李燕飞

近年来，在临床危重症病人感染救治过程中，对于耐药革兰阳性菌如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的治疗，临床一线治疗药物有糖肽类药物万古霉素、替考拉宁。但是，由于万古霉素组织穿透力不佳，有耳、肾毒性等毒副作用，而替考拉宁起效较慢，使该类药物在治疗重症肺部感染时受到限制。利奈唑胺作为一种新型的全合成的噁唑烷酮类抗菌药物，肺组织浓度高，主要经肝脏代谢，可用于肾功能不全的病人，可用于治疗耐药革兰阳性球菌如肺炎链球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等引起的重症肺部感染［1-2］。利奈唑胺使用过程中可能出现血液系统的不良反应如血小板减少、贫血等，骨髓抑制发生率5%～10%［1］，由于该不良反应比较严重，如何早期识别影响因素，引起了广大医生、药师的关注。目前国内外研究中关于利奈唑胺致血小板减少的影响因素研究结果主要集中在年龄、基线血小板水平、白蛋白、肌酐清除率等临床检验指标［3-15］，并未对某一项影响因素进行深入探讨。本文回顾性调查分析了173例使用利奈唑胺治疗重症肺部感染的病人资料，探讨发生血小板减少症的各项影响因素，并对血小板减少症发生的风险进行预测。

1 资料与方法

1.1一般资料采用回顾性横断面研究，收集2016年1月1日至2017年12月31日入住长沙市第一医院诊断为重症肺部感染接受利奈唑胺治疗的全部住院病人资料。

纳入标准：诊断重症肺部感染接受利奈唑胺注射液（辉瑞制药有限公司，生产批号15A09U18、15A17U34、15B23U22等；规格：0.6 g∶300 mL）、片剂（辉瑞制药有限公司，生产批号R35957，S12248，S25646等；规格：0.6 g）及序贯治疗的全部住院病人。排除标准：年龄＜12岁；合并血液系统疾病（如白血病、骨髓瘤、骨髓抑制等）、风湿系统疾病（系统性红斑狼疮）、肝母细胞瘤、急性重症胰腺炎；接受化疗或服用抗血小板药物；用药前血小板计数＜100×109/L，用药持续时间＜72 h，或无用药前血小板值，或＜3个血小板值检测点。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》的相关要求。

1.2血小板减少评价血小板减少症定义为血小板计数下降≥25%，并且最终计数＜100×109/L。

血小板下降分度标准：按照WHO“化疗急性和亚急性毒副反应表现和分度标准”，将血小板下降的程度分为五度，0度：≥100×109/L；Ⅰ度：（75～99）×109/L；Ⅱ度：（50～74）×109/L；Ⅲ度：（26～49）×109/L；Ⅳ度≤25×109/L［2］。

1.3方法将病人的一般资料、临床特征和临床结局等数据，录入Excel表，进行信息整理。通过医院信息系统，收集纳入研究对象的一般资料（性别、年龄、体质量），诊断信息（感染诊断、合并其他感染部位、基础疾病），用药情况（药品名称、规格、用药方法、用药时间、合并用药情况），用药前血常规血细胞计数、肝功能［总蛋白、白蛋白、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆红素等］，肾功能（血清肌酐值，血清肌酐清除率）等。

1.4统计学方法应用SPSS13.0软件对数据进行统计学分析，计量资料采用成组t检验或Mann-WhitneyU检验，计数资料采用χ2检验或秩和检验。采用logistic单因素和多因素回归分析各变量对血小板减少症的影响。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1病例资料情况本研究共收集病例数据资料277例，按纳入、排除标准收集有效病例173例，其中男性 138（79.8%）例，女性 35（20.2%）例，年龄（52.95±21.08）岁，范围为26～93岁，用药方案均为0.6 g，每12小时1次给药，用药时间（10.68±6.25）d，范围为3～30 d。

2.2血小板减少症发生率使用利奈唑胺致相关性血小板减少症的有53例（30.6%），均发生在用药过程中，有21例病人（39.6%）发生了Ⅲ度和Ⅳ度血小板下降。42例病人发生血小板减少后进行了停药处理，有37例恢复正常，停药恢复时间为2～15 d。17例病人发生血小板减少后给予了重组人白细胞介素-11、输注血小板治疗。16例（30.2%）病人至出院血小板值未恢复正常。

2.3危险因素分析

2.3.1血小板减少症发生组与未发生组病人的主要观察指标比较 比较发生血小板减少症和未发生组病人的13项基础信息、临床相关指标，结果显示年龄、用药时间、用药前血小板值、总蛋白、白蛋白、AST等6项指标差异有统计学意义（P＜0.05），详见表1。

表1 应用利奈唑胺治疗重症肺部感染病人血小板减少症发生组与未发生组主要观察指标比较

2.3.2logistic回归分析 采用logistic回归方法，分别进行表1所涉各指标对血小板减少症的影响分析，结果列于表2。

（1）单因素分析：显示用药时间、用药前血小板值、总蛋白、白蛋白4项对发生血小板减少症的影响差异有统计学意义（P＜0.05）。

（2）多因素分析（多因素logistic回归）：采用逐步引入法，回归方程纳入水准为0.05，剔除水准为0.10，结果显示，用药时间是重症肺部感染病人使用利奈唑胺发生血小板减少症的独立危险因素（OR=1.12；95%CI：1.05～1.20；P＜0.05），用药前血小板值（OR=0.99；95%CI：0.98～0.99；P＜0.05）、用药前白蛋白（OR=0.84；95%CI：0.77～0.93；P＜0.05）是发生血小板减少症的独立保护因素，结果见表2。

表2 应用利奈唑胺治疗重症肺部感染病人与血小板减少症相关的影响因素分析

2.4亚组分析将多因素分析中呈现显著的3个指标（用药时间、用药前白蛋白、血小板值）再次进行比较，差异有统计学意义（P＜0.05），详见表3，其中发生组多发生于用药时间≥10 d，用药前白蛋白值＜30 g/L，用药前血小板值100×109/L～200×109/L。此结果再次佐证了影响因素分析的结果。

3 讨论

3.1发生机制与发生率利奈唑胺是噁唑烷酮类抗菌药物，在治疗重症耐药革兰阳性球菌所致肺部感染中发挥了重要的作用。但是，使用中可能引起血小板减少、贫血等血液系统不良反应，其发生机制仍有待研究，主要有非免疫介导如骨髓抑制、抑制成熟巨核细胞的血小板释放、氧化应激刺激血小板消除；免疫介导增加血小板消除［16］。本组病例统计，利奈唑胺治疗重症肺部感染时发生血小板减少症的发生率为30.6%，其中3.77%人发生严重血小板减少需要输血。利奈唑胺相关性血小板减少症的报道因人群和样本量差异，其发生率从13.7%～48.75%各异［3-12］。而利奈唑胺说明书所报道的Ⅲ期临床研究结果，其出现明显血小板减少（定义为低于正常值或基础值的75%）仅为2.4%（0.3%～10.0%）［3］。这类差异考虑受到样本量、纳入人群病情严重程度等不确定因素以及对发生血小板减少症定义的不同相关。

表3 应用利奈唑胺治疗重症肺部感染病人血小板减少症发生组与未发生组用药时间、白蛋白、血小板比较/例

3.2危险因素本研究发现，重症肺部感染病人使用利奈唑胺是否发生血小板减少，比较年龄、用药时间、用药前血小板值、白蛋白、AST均差异有统计学意义。多因素分析提示用药时间是重症肺部感染病人使用利奈唑胺发生血小板减少症的独立危险因素。发生组与非发生组在用药时间是否大于10 d存在差异，关于利奈唑胺何时易出现血小板减少，说明书中指出治疗＞28 d时出现贫血的病人百分比为12.3%，有研究显示，利奈唑胺的使用时间＞10～14 d可增加发生血小板减少的风险［5-6］。因此，我们认为，在应用利奈唑胺时间超过10 d以上的病人应加强血小板计数监测。

本研究经过多因素回归分析提示用药前白蛋白、用药前血小板值是发生血小板减少症的独立保护因素。陈超等［3］通过研究认为白蛋白水平与发生血小板减少免疫介导机制有关，基础血小板值与利奈唑胺致血小板减少相关，国内外已有大量文献报道证实这一点［3-13］。因此，我们建议在应用利奈唑胺期间对于合并低蛋白血症病人、存在血液系统疾病如贫血、白血病、骨髓瘤、骨髓抑制等，合并应用对血小板计数或功能产生不良影响、能导致骨髓抑制的其他药物时应加强血小板计数监测，谨慎用药。

利奈唑胺说明书指出，肾功能不全、轻至中度肝功能不全病人无需调整剂量。本研究中，年龄、AST在应用利奈唑胺后发生血小板减少的比较差异有统计学意义，但是logistic回归分析并未提示差异有统计学意义。有文献表明老年病人由于组织器官功能退化，易产生蓄积毒性，机体代谢速度减慢，应用利奈唑胺后血小板减少的发生率升高［7-8］。已有研究指出肝功能ALT、AST、总胆红素基线水平与发生血小板减少相关［3-4，8］。本研究使用Cockcroft-Gault公式计算肌酐清除率，作为评估病人肾功能的观察指标，该因素经统计差异无统计学意义，但已有研究认为肾功能对利奈唑胺所致血小板减少发生率有一定影响，特别是肌酐清除率≤50 mL·min-1·（1.73 m2）-1时［3，5-6，8，13-15］。因此，我们认为对于中重度肝肾功能不全的病人、老年人可加强监测。

3.3防治措施综合说明书、文献与本研究结果，接受利奈唑胺治疗的病人应在用药期间每周、停药后7 d内进行血常规监测，密切关注血红蛋白水平、白细胞计数和血小板计数变化。特别是用药前已有贫血、粒细胞减少、血小板减少、骨髓抑制，低蛋白血症，严重肝、肾功能不全，接受治疗10～14 d以上，合并应用其他可降低血红蛋白水平、抑制白细胞计数、对血小板计数或功能产生不良影响、能导致骨髓抑制的药物的病人。对发生骨髓抑制的病人应考虑停用利奈唑胺治疗，有报道称，可通过予静脉用人免疫球蛋白治疗免疫介导的血细胞减少症［17］。

综上所述，本研究中利奈唑胺相关血小板减少的发生率高于说明书刊载数据，对于用药时间长、低蛋白血症、用药前血小板值低的病人，在用药期间、之后7 d建议监测血常规，关注血小板等计数变化。本研究因受到样本量、入排标准、病情严重程度等不确定因素影响，结果与国内外研究并不一致，利奈唑胺相关血小板减少的机制、影响因素、治疗措施，仍有待进一步的研究证实。高浓度时利奈唑胺的肾清除率和非肾清除率降低，亦为下一步做血药浓度监测来预测风险提供了依据。