贫血与弥漫大B细胞淋巴瘤病人的预后相关性

华蕾，王春杰，李明霞，姜慧慧，葛金铭，肖金铭，王占聚

弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是一种最常见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin，s lymphoma，NHL），欧美国家每年新诊断的NHL 中约有30%～40% 的DLBCL［1］，而中国每年新诊断的NHL中约有50.7%DLBCL［2］。由于DLBCL容易侵袭各器官及其他组织，并且其具有高度异质性的特点，治疗后复发甚至死亡的病人比例约为30%～50%［3］。国内外相关研究［2-6］发现影响DLBCL病人总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的预后危险因素分别是：性别、年龄、Ann Arbor分期、出现骨髓浸润、B症状、血清乳酸脱氢酶、ECOG评分、治疗前贫血程度等因素。结合以往学者的研究结果，本研究拟探讨在应用包括利妥昔单抗治疗方案的条件下影响DLBCL病人无进展生存期的预后因素，并在此基础上，进一步分析研究了不同贫血程度对DLBCL病人预后生存的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料本研究为双中心研究，回顾性收集从2014年6月至2018年3月在潍坊医学院附属医院和潍坊市人民医院确诊的DLBCL病人的临床资料，剔除无效资料，共获得121例有效临床资料（前者48例，后者73例）。入选的病人均符合《中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊断与治疗指南》（2013年版）［7］的相关诊断标准。入选标准：（1）根据DLBCL诊断标准，如实验室检查、临床表现和病理学检查等，确定入选病例。（2）初次确诊的病人需进行至少6个疗程R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松龙）化疗方案治疗。（3）临床资料完整。排除标准：（1）不符合纳入研究的病人，如合并感染或其他恶性肿瘤。（2）患有严重心、肝、肾功能障碍的病人。（3）中途转院治疗。（4）少于6个疗程RCHOP方案治疗的病人。（5）临床资料不完整者。病人的主要临床特征包括：年龄、性别、Ann Arbor分期、ECOG评分、骨髓浸润、B症状、血红蛋白（Hb）、血浆乳酸脱氢酶、血浆白蛋白。在开始治疗之前，收集DLBCL病人全血细胞计数。鉴于Hb水平会受性别影响，参考中国贫血的诊断标准，本研究将120 g/L的Hb水平设定为男性病人Hb的正常下限（lower limit of normal，LLN），女性病人设定为110 g/L。参考国际癌症研究所标准4.0版不良事件常用术语，根据不同Hb水平将贫血程度进行分级，如下所示：0级（G0），正常者，即高于LLN；1级（G1）LLN～100 g/L；2级（G2），100～80 g/L；3级（G3），低于80 g/L或进行了输血［5］。所有入组病人在治疗前均行正电子发射计算机断层显像（PET-CT）检查评估。本研究严格遵循《世界医学协会赫尔辛基宣言》的科学研究要求，病人或其近亲属知情同意，完全符合伦理学原则。

1.2治疗方案及疗效所有入组病人均采用R-CHOP化疗方案。利妥昔单抗（上海罗氏制药有限公司，生产批号H0264，H0268，H0270等）375 mg/m2、环磷酰胺750 mg/m2、多柔比星50 mg/m2、长春新碱1.4 mg/m2（最大2.0 mg）均于第1天给予，第1天至第5天给予泼尼松100 mg/d；每个周期21 d；至少治疗6个周期。完成治疗的病人再次接受PET-CT检查以评价其治疗的效果。

评价疗效标准［8］为：（1）完全缓解：所有的病灶证据均消失。（2）部分缓解：可测量病灶缩小，没有新病灶。（3）疾病稳定：不完全缓解、部分缓解或疾病进展。（4）复发或疾病进展：任何新增病灶或原病灶，直径增加≥50%。

1.3随访以电话或住院病历随访等方式对所有入组病人进行随访，记录病人的生存情况。PFS定义为从R-CHOP治疗方案开始到淋巴瘤进展，或疾病复发或最后一次随访的时间。OS定义为DLBCL病人从诊断到死亡的时间，或从诊断到最后一次仍然活着的DLBCL病人随访的时间。临床随访日期截止到2019年3月。

1.4统计学方法采用SPSS 17.0统计学软件进行分析。采用Kaplan-Meier法、对数秩检验和Cox比例风险回归模型进行统计学分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1基本情况本研究中的121例病人，女性为54例（44.6%），年龄（56.19±10.63）岁；男性 67例（55.4%），年龄（57.25±13.12）岁。初诊Hb分级：G0 24例（19.8%），G1 20例（16.5%），G2 31例（25.6%），G3 46例（38%）。

2.2生存分析本研究中121例病人的1年OS率、PFS率分别为87.42%、80.07%；3年的OS率、PFS率分别为72.56%、52.95%（图1）。

图1 弥漫大B细胞淋巴瘤121例的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）生存曲线

2.3影响预后的单因素分析通过Cox比例风险回归模型单因素分析发现：年龄、Ann Arbor分期、白蛋白、乳酸脱氢酶、骨髓浸润、B症状、ECOG评分、Hb均是影响DLBCL病人PFS生存预后的因素，差异有统计学意义（均P＜0.05）。而DCBCL病人的PFS生存预后与其性别差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 弥漫大B细胞淋巴瘤121例临床特征与PFS之间的单因素分析

2.4影响预后的多因素分析将以上单因素分析中有意义的的指标（年龄、Ann Arbor分期、白蛋白、乳酸脱氢酶、骨髓浸润、B症状、ECOG评分、Hb）纳入Cox多因素回归分析。结果发现，DLBCL病人的PFS生存预后与其年龄、ECOG评分、乳酸脱氢酶、白蛋白水平、Hb G1差异无统计学意义（均P＞0.05）；而与其PFS预后生存相关的危险因素是Ann Arbor分期、骨髓浸润、B症状和Hb≥G2（Hb＜100 g），差异有统计学意义（均P＜0.05）。见表2。

表2 弥漫大B细胞淋巴瘤121例临床特征与PFS之间的多因素分析

在纳入本研究的121例病人中，有77例病人Hb≥G2（63.6%）。

3 讨论

NHL的类型主要有：滤泡性淋巴瘤、DLBCL、伯基特淋巴瘤及T细胞淋巴瘤等，而DLBCL是其中最常见的类型。该疾病的发病机制尚不完全清楚。因为DLBCL具有高度异质性，不同的病人在临床特征、对治疗的反应、预后生存等方面均表现出较大的差异。因此，对于DLBCL病人临床预后的分析相当重要。本研究显示，病人的3年OS率为72.56%，3年PFS率为52.95%。

Matsumoto K等［5］的研究结果显示，Ann Arbor分期、ECOG评分、乳酸脱氢酶、白蛋白、骨髓浸润、B症状、治疗前的Hb水平是影响DLBCL病人预后生存的因素。而本研究通过单因素分析发现，年龄亦是影响DLBCL病人PFS预后生存的影响因素，这可能与本次纳入研究病人的年龄基数有关。

无论是否应用利妥昔单抗，在国际上IPI评分仍然是评估DLBCL病人生存预后的指标，并广泛应用于临床试验中［9-10］。其组成临床指标包括：病人年龄、Ann Arbor分期、乳酸脱氢酶水平、ECOG评分、结外病变数量。本研究通过多因素Cox回归分析发现，在临床中使用R-CHOP方案治疗的DLBCL病人中，影响其PFS预后生存的危险因素是：Ann Arbor分期（OR=3.376，95%CI：1.334～8.544）、B 症状（OR=2.213，95%CI：1.016～4.817）、骨髓浸润（OR=3.169，95%CI：1.231～8.160）、Hb G2（OR=4.261，95%CI：1.108～16.390）、Hb G3（OR=9.336，95%CI：2.475～35.219）。不同于国外研究［5］的是，本研究中的B症状是影响病人PFS的预后因素，出现此结果可能与中国病人独特的发病特征有关。国内亦有研究表明，出现B症状提示DLBCL病人在很大程度上存在较高的肿瘤负荷［3］。Hong J等［6］选取157例DLBCL病人纳入研究，均使用R-CHOP方案进行治疗，其结果发现，Hb＜100 g/L与较低的PFS率有关，本研究结果与其一致。Troppan KT等［11］在一项双中心研究中，对应用含利妥昔单抗化疗方案的556例DLBCL病人进行研究分析，发现贫血是影响DLBCL病人PFS 5年生存率的危险因素（P＜0.001），并表明治疗前的贫血指标水平是影响DLBCL病人预后的危险因素，该研究的结果还发现治疗前病人Hb＜100 g/L是影响DLBCL病人PFS预后的危险因素。

贫血是淋巴瘤的常见症状，曾有研究报道其在DLBCL病人的发生率约为39%［12］，但是，DLBCL病人中贫血的确切发病机制尚不完全清楚。在DLBCL中，多种因素均可导致贫血，Tisi MC等［13］的研究结果表明，DLBCL中铁调素水平升高和促红细胞生成素反应不足，但白细胞介素-6（IL-6）升高是出现贫血的主要因素；另一方面，其发现存在骨髓浸润与出现贫血无关。最近Saito T等［14］研究发现在接受R-CHOP方案化疗的淋巴瘤病人中，治疗前出现贫血可以作为化疗后出现严重神经病变的预后因素。相关研究发现治疗前的贫血水平可以被作为是侵袭性NHL病人PFS预后生存的指标［15］，但是在DLBCL的研究中揭示的较少。曾有文章指出在应用含利妥昔单抗治疗的DLBCL病人中，贫血与其较低的PFS相关［6］。然而，Chen LP等［16］研究表明贫血与较差的PFS或OS无相关性。因此，在使用R-CHOP方案治疗的条件下，需要进一步研究贫血与DLBCL病人预后之间的相关性。裴强等［17］研究发现恶性淋巴瘤病人贫血发生率为46.7%，而DLBCL病人贫血的发生率为47.1%，并表明红细胞破坏或寿命缩短可能与贫血的发生有关，但未对贫血病人的预后生存进行分析。本研究表明，进行治疗前的贫血指标水平预示着DLBCL病人预后不良。潘丽等［18］对27例原发肠道DLBCL病人的预后生存进行多因素分析未见独立预后不良因素，因此下一步我们将对DLBCL病人不同发病部位的生存预后进行分析。

总之，对于使用R-CHOP标准免疫治疗方案的DLBCL病人，治疗前贫血水平是影响病人预后生存的危险因素，因此DLBCL病人初次治疗前的贫血程度相当重要，有必要在临床中给予重视。