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贫血与弥漫大B细胞淋巴瘤病人的预后相关性

2019-10-09华蕾王春杰李明霞姜慧慧葛金铭肖金铭王占聚

安徽医药 2019年10期
关键词:脱氢酶淋巴瘤单抗

华蕾,王春杰,李明霞,姜慧慧,葛金铭,肖金铭,王占聚

弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)是一种最常见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin,s lymphoma,NHL),欧美国家每年新诊断的NHL 中约有30%~40% 的DLBCL[1],而中国每年新诊断的NHL中约有50.7%DLBCL[2]。由于DLBCL容易侵袭各器官及其他组织,并且其具有高度异质性的特点,治疗后复发甚至死亡的病人比例约为30%~50%[3]。国内外相关研究[2-6]发现影响DLBCL病人总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)的预后危险因素分别是:性别、年龄、Ann Arbor分期、出现骨髓浸润、B症状、血清乳酸脱氢酶、ECOG评分、治疗前贫血程度等因素。结合以往学者的研究结果,本研究拟探讨在应用包括利妥昔单抗治疗方案的条件下影响DLBCL病人无进展生存期的预后因素,并在此基础上,进一步分析研究了不同贫血程度对DLBCL病人预后生存的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料本研究为双中心研究,回顾性收集从2014年6月至2018年3月在潍坊医学院附属医院和潍坊市人民医院确诊的DLBCL病人的临床资料,剔除无效资料,共获得121例有效临床资料(前者48例,后者73例)。入选的病人均符合《中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊断与治疗指南》(2013年版)[7]的相关诊断标准。入选标准:(1)根据DLBCL诊断标准,如实验室检查、临床表现和病理学检查等,确定入选病例。(2)初次确诊的病人需进行至少6个疗程R-CHOP(利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松龙)化疗方案治疗。(3)临床资料完整。排除标准:(1)不符合纳入研究的病人,如合并感染或其他恶性肿瘤。(2)患有严重心、肝、肾功能障碍的病人。(3)中途转院治疗。(4)少于6个疗程RCHOP方案治疗的病人。(5)临床资料不完整者。病人的主要临床特征包括:年龄、性别、Ann Arbor分期、ECOG评分、骨髓浸润、B症状、血红蛋白(Hb)、血浆乳酸脱氢酶、血浆白蛋白。在开始治疗之前,收集DLBCL病人全血细胞计数。鉴于Hb水平会受性别影响,参考中国贫血的诊断标准,本研究将120 g/L的Hb水平设定为男性病人Hb的正常下限(lower limit of normal,LLN),女性病人设定为110 g/L。参考国际癌症研究所标准4.0版不良事件常用术语,根据不同Hb水平将贫血程度进行分级,如下所示:0级(G0),正常者,即高于LLN;1级(G1)LLN~100 g/L;2级(G2),100~80 g/L;3级(G3),低于80 g/L或进行了输血[5]。所有入组病人在治疗前均行正电子发射计算机断层显像(PET-CT)检查评估。本研究严格遵循《世界医学协会赫尔辛基宣言》的科学研究要求,病人或其近亲属知情同意,完全符合伦理学原则。

1.2治疗方案及疗效所有入组病人均采用R-CHOP化疗方案。利妥昔单抗(上海罗氏制药有限公司,生产批号H0264,H0268,H0270等)375 mg/m2、环磷酰胺750 mg/m2、多柔比星50 mg/m2、长春新碱1.4 mg/m2(最大2.0 mg)均于第1天给予,第1天至第5天给予泼尼松100 mg/d;每个周期21 d;至少治疗6个周期。完成治疗的病人再次接受PET-CT检查以评价其治疗的效果。

评价疗效标准[8]为:(1)完全缓解:所有的病灶证据均消失。(2)部分缓解:可测量病灶缩小,没有新病灶。(3)疾病稳定:不完全缓解、部分缓解或疾病进展。(4)复发或疾病进展:任何新增病灶或原病灶,直径增加≥50%。

1.3随访以电话或住院病历随访等方式对所有入组病人进行随访,记录病人的生存情况。PFS定义为从R-CHOP治疗方案开始到淋巴瘤进展,或疾病复发或最后一次随访的时间。OS定义为DLBCL病人从诊断到死亡的时间,或从诊断到最后一次仍然活着的DLBCL病人随访的时间。临床随访日期截止到2019年3月。

1.4统计学方法采用SPSS 17.0统计学软件进行分析。采用Kaplan-Meier法、对数秩检验和Cox比例风险回归模型进行统计学分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1基本情况本研究中的121例病人,女性为54例(44.6%),年龄(56.19±10.63)岁;男性 67例(55.4%),年龄(57.25±13.12)岁。初诊Hb分级:G0 24例(19.8%),G1 20例(16.5%),G2 31例(25.6%),G3 46例(38%)。

2.2生存分析本研究中121例病人的1年OS率、PFS率分别为87.42%、80.07%;3年的OS率、PFS率分别为72.56%、52.95%(图1)。

图1 弥漫大B细胞淋巴瘤121例的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)生存曲线

2.3影响预后的单因素分析通过Cox比例风险回归模型单因素分析发现:年龄、Ann Arbor分期、白蛋白、乳酸脱氢酶、骨髓浸润、B症状、ECOG评分、Hb均是影响DLBCL病人PFS生存预后的因素,差异有统计学意义(均P<0.05)。而DCBCL病人的PFS生存预后与其性别差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 弥漫大B细胞淋巴瘤121例临床特征与PFS之间的单因素分析

2.4影响预后的多因素分析将以上单因素分析中有意义的的指标(年龄、Ann Arbor分期、白蛋白、乳酸脱氢酶、骨髓浸润、B症状、ECOG评分、Hb)纳入Cox多因素回归分析。结果发现,DLBCL病人的PFS生存预后与其年龄、ECOG评分、乳酸脱氢酶、白蛋白水平、Hb G1差异无统计学意义(均P>0.05);而与其PFS预后生存相关的危险因素是Ann Arbor分期、骨髓浸润、B症状和Hb≥G2(Hb<100 g),差异有统计学意义(均P<0.05)。见表2。

表2 弥漫大B细胞淋巴瘤121例临床特征与PFS之间的多因素分析

在纳入本研究的121例病人中,有77例病人Hb≥G2(63.6%)。

3 讨论

NHL的类型主要有:滤泡性淋巴瘤、DLBCL、伯基特淋巴瘤及T细胞淋巴瘤等,而DLBCL是其中最常见的类型。该疾病的发病机制尚不完全清楚。因为DLBCL具有高度异质性,不同的病人在临床特征、对治疗的反应、预后生存等方面均表现出较大的差异。因此,对于DLBCL病人临床预后的分析相当重要。本研究显示,病人的3年OS率为72.56%,3年PFS率为52.95%。

Matsumoto K等[5]的研究结果显示,Ann Arbor分期、ECOG评分、乳酸脱氢酶、白蛋白、骨髓浸润、B症状、治疗前的Hb水平是影响DLBCL病人预后生存的因素。而本研究通过单因素分析发现,年龄亦是影响DLBCL病人PFS预后生存的影响因素,这可能与本次纳入研究病人的年龄基数有关。

无论是否应用利妥昔单抗,在国际上IPI评分仍然是评估DLBCL病人生存预后的指标,并广泛应用于临床试验中[9-10]。其组成临床指标包括:病人年龄、Ann Arbor分期、乳酸脱氢酶水平、ECOG评分、结外病变数量。本研究通过多因素Cox回归分析发现,在临床中使用R-CHOP方案治疗的DLBCL病人中,影响其PFS预后生存的危险因素是:Ann Arbor分期(OR=3.376,95%CI:1.334~8.544)、B 症状(OR=2.213,95%CI:1.016~4.817)、骨髓浸润(OR=3.169,95%CI:1.231~8.160)、Hb G2(OR=4.261,95%CI:1.108~16.390)、Hb G3(OR=9.336,95%CI:2.475~35.219)。不同于国外研究[5]的是,本研究中的B症状是影响病人PFS的预后因素,出现此结果可能与中国病人独特的发病特征有关。国内亦有研究表明,出现B症状提示DLBCL病人在很大程度上存在较高的肿瘤负荷[3]。Hong J等[6]选取157例DLBCL病人纳入研究,均使用R-CHOP方案进行治疗,其结果发现,Hb<100 g/L与较低的PFS率有关,本研究结果与其一致。Troppan KT等[11]在一项双中心研究中,对应用含利妥昔单抗化疗方案的556例DLBCL病人进行研究分析,发现贫血是影响DLBCL病人PFS 5年生存率的危险因素(P<0.001),并表明治疗前的贫血指标水平是影响DLBCL病人预后的危险因素,该研究的结果还发现治疗前病人Hb<100 g/L是影响DLBCL病人PFS预后的危险因素。

贫血是淋巴瘤的常见症状,曾有研究报道其在DLBCL病人的发生率约为39%[12],但是,DLBCL病人中贫血的确切发病机制尚不完全清楚。在DLBCL中,多种因素均可导致贫血,Tisi MC等[13]的研究结果表明,DLBCL中铁调素水平升高和促红细胞生成素反应不足,但白细胞介素-6(IL-6)升高是出现贫血的主要因素;另一方面,其发现存在骨髓浸润与出现贫血无关。最近Saito T等[14]研究发现在接受R-CHOP方案化疗的淋巴瘤病人中,治疗前出现贫血可以作为化疗后出现严重神经病变的预后因素。相关研究发现治疗前的贫血水平可以被作为是侵袭性NHL病人PFS预后生存的指标[15],但是在DLBCL的研究中揭示的较少。曾有文章指出在应用含利妥昔单抗治疗的DLBCL病人中,贫血与其较低的PFS相关[6]。然而,Chen LP等[16]研究表明贫血与较差的PFS或OS无相关性。因此,在使用R-CHOP方案治疗的条件下,需要进一步研究贫血与DLBCL病人预后之间的相关性。裴强等[17]研究发现恶性淋巴瘤病人贫血发生率为46.7%,而DLBCL病人贫血的发生率为47.1%,并表明红细胞破坏或寿命缩短可能与贫血的发生有关,但未对贫血病人的预后生存进行分析。本研究表明,进行治疗前的贫血指标水平预示着DLBCL病人预后不良。潘丽等[18]对27例原发肠道DLBCL病人的预后生存进行多因素分析未见独立预后不良因素,因此下一步我们将对DLBCL病人不同发病部位的生存预后进行分析。

总之,对于使用R-CHOP标准免疫治疗方案的DLBCL病人,治疗前贫血水平是影响病人预后生存的危险因素,因此DLBCL病人初次治疗前的贫血程度相当重要,有必要在临床中给予重视。

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