MST/Hippo信号通路分子机制与肿瘤细胞凋亡

陈立强　王洋洋　司艳辉　伍华颖　林德健

【摘要】 最新研究显示MST/Hippo信号通路与生物进化及发育功能息息相关，包括基因调控和基因表达，以及不同细胞信号通路之间的各种蛋白信号分子的联合，诱导细胞代谢及细胞增殖和凋亡等作用。在此，本文主要对MST/Hippo信号通路的分子机制及其与肿瘤形成关系的最新研究成果进行综述，旨在了解MST/Hippo信号通路及该通路的核心蛋白元件在细胞增殖与凋亡中发挥的作用，及该机制在人类肿瘤形成中的调节机制。

【关键词】 MST 1/2; Hippo通路; 细胞凋亡

Molecular Mechanism of MST/Hippo signaling Pathway and Apoptosis of Tumor Cells/CHEN Liqiang，WANG Yangyang，SI Yanhui，et al.//Medical Innovation of China，2019，16（24）：-172

【Abstract】 Recent studies have shown that the mammalian MST/Hippo pathway regulates biological evolution and developmental functions.In addition，it has been shown to play a central role in the regulation of gene expression and the combination of protein translation.Several evidence support the idea that the mammalian MST/Hippo pathway has acquired new characteristic point during cell metabolism，cell proliferation and apoptosis.In this paper，the molecular mechanism of MST/Hippo signaling pathway and its relationship with tumor formation are reviewed.The aim of this study was to understand the role of MST/Hippo signaling pathway and its core protein elements in cell proliferation，especially apoptosis.We included evidence for the existence of the regulatory mechanism in human tumorigenesis.

【Key words】 MST 1/2; Hippo pathway; Cell apoptosis

First-authors address：Zhaoqing Medical Collage，Zhaoqing 526000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.24.045

研究显示，MST/Hippo信号通路在调节细胞增殖、存活、细胞信号转导、器官生成、干细胞自我更新和器官体积调控等生物学功能方面发挥着重要作用，因此该信号通路的研究日益引起科学界的兴趣[1]。MST/Hippo信号通路中有几个关键的蛋白分子参与了肿瘤的形成与凋亡，该通路存在2个细胞信号开关，各种信号分子相互协调共同对细胞的增殖与凋亡进行调节;对MST/Hippo信号通路蛋白信号分子的深入研究有利于明确肿瘤形成的精确机制，进一步指导和改善肿瘤的治疗方式以及为发现未知的肿瘤治疗靶点提供参考材料[2]。因此，本文主要针对MST/Hippo信号通路的分子机制及其与肿瘤形成关系的最新研究成果进行综述，旨在了解MST/Hippo信号通路以及该通路的核心蛋白元件在细胞增殖与凋亡中发挥的作用，以及该机制在人类肿瘤形成中的调节机制。

1 MST/Hippo信号通路分子组成、表达调节和功能作用

1.1 MST/Hippo信号通路分子组成 Hippo通路是保守地抑制细胞增殖的细胞信号通路，抑制该通路会导致组织器官的过度生长和肿瘤生成。Hippo信号的核心结构由一系列辅助蛋白和连接蛋白组成，MST/Hippo激酶与Sav1蛋白组成的蛋白复合体可磷酸化和激活下游激酶activate large tumor suppressor1/2（LATS1/2）[3]。Lats依次磷酸化促生长活性激活蛋白Yes-associated protein（YAP），导致YAP在细胞质中滞留;若Hippo通路失活，YAP会积累并转移至细胞核内并激活一系列促生长基因表达[4]。Hippo通路的核心元件包括一系列激酶级联反应、转录协同因子和DNA结合蛋白的相互作用，最新研究显示Hippo通路包括超过30个组成部件的复杂生物信号网络[5]。Hippo通路与维持细胞正常功能发挥重要作用，包括细胞信号转导、细胞极性、细胞骨架生成和激活G蛋白偶联受体的激素调节信号等，该信号通路的主要功能是限制成年动物的器官和组织生长以及调节细胞增殖、分化和迁移。

1.2 MST/Hippo信号通路表达调节 Hippo通路的核心部件有哺乳动物Ste20样激酶1/2（MST1/2）、果蝇Hippo同源蛋白体（Hpo）、LATS1/2和homologs of Drosophila Warts（Wts）等[6];一系列的激酶级联反应引起的作用是抑制兩种转绿协同因子的活性，分别是Yes-协同蛋白（Yes-associated protein，YAP）和转录协同PDZ-接合元件（transcriptional coactivator with PDZ-binding motif，TAZ），这两种转录因子属于Drosophila Yorkie蛋白（Yki）的同源异构体[7]。当YAP和TAZ蛋白因子被激活，该因子可转移至细胞核内并与TEAD转录因子家族（Drosophila Scalloped，Sd同源蛋白）相结合，该机制可诱导一系列基因表达而促使细胞增殖、分化和迁移作用。Hippo通路可由TAO激酶激活，TAO激酶可使MST1/2磷酸化（MST1的苏氨酸183和MST2的苏氨酸180）从而诱导MST蛋白的活化[8-9]。活化的MST1/2可使SAV1和MOB1蛋白磷酸化，SAV1和MOB1蛋白2种支架蛋白辅助MST诱导 LATS1/2蛋白磷酸化，另一途径是MST1/2和SAV1共同结合形成MST1/2-SAV1复合蛋白，直接诱导LATS1/2蛋白磷酸化;LATS1/2蛋白磷酸化导致YAP和TAZ蛋白分子失活，从而阻碍VGLL4和TEAD1-4等转录因子的表达[10]。YAP和TAZ蛋白分子磷酸化可诱导14-3-3蛋白与其结合，YAP/TAZ-14-3-3蛋白复合体的形成使YAP/TAZ滞留在细胞质中而不转移至细胞核内而引起生物学反应。YAP/TAZ转移至细胞核内可诱导TEAD关联基因表达，产生促进组织生成和抑制凋亡等作用[11-12]。