独活寄生汤联合氨基葡萄糖治疗膝骨关节炎的Meta分析

付玉　魏良纲　吴斌　李延萍

【摘 要】 目的：系统评价独活寄生汤联合氨基葡萄糖治疗膝骨关节炎临床疗效和安全性。方法：检索中国知网数据库（CNKI）、维普全文数据库（VIP）、万方数据知识服务系统（WanFang），从建库到2018年3月发表的独活寄生汤联合氨基葡萄糖治疗膝骨关节炎的随机对照试验，并采用Review Manager 5.3软件对纳入的文献进行Meta分析。结果：共纳入13篇文献，1201例患者。Meta分析联合组与氨糖组比较，在总有效率、VAS评分、WOMAC评分、CRP方面更有优势，差异具有统计学意义;联合组与独活组比较，在总有效率方面更有优势，差异具有统计学意义。结论：现有的证据表明独活寄生汤联合氨基葡萄糖较两药单用有优势，能缓解疼痛，改善关节功能，但受纳入研究的质量偏低，尚需要更多高质量研究来验证。

【关键词】 独活寄生汤;氨基葡萄糖;膝骨关节炎;随机对照试验;系统评价

【中图分类号】R684.3 【文献标志码】 A【文章编号】1007-8517（2019）10-0043-06

骨关节炎（Osterthritis，OA）是以关节软骨局灶病变、软骨下骨肥厚反应和关节边缘骨赘形成为特征的慢性关节疾病，属于祖国医学的“骨痹”范畴[1 ]。临床主要以慢性疼痛、功能障碍为主要表现。发病以中老年人为主，后期可严重影响患者生活质量。其中独活寄生汤作为治疗骨关节炎的经典方剂之一，氨基葡萄糖是治疗骨关节炎的代表药物，二者在临床上运用广泛，笔者拟通过对独活寄生汤联合氨基葡萄糖治疗膝骨关节炎的疗效进行Meta分析，以评价其有效性和安全性，为临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 ①研究类型：治疗膝骨关节炎的临床随机对照实验（RCT）。②研究对象：符合膝骨关节炎诊断标准。③干预方法：试验组给予独活寄生汤+氨基葡萄糖，对照组给予独活寄生汤或氨基葡萄糖。④结局指标：临床总有效率、VAS 评分、ESR、CRP、WOMAC评分、关节肿胀计分、不良反应等。

1.2 排除标准 ①不符合纳入标准的临床文献;②结局指标数据无法提取;②治疗方案中联合其他药物者，包括内服及外用药物，如联合内服非甾体抗炎药 （NSAIDs）、外用透明质酸钠或玻璃酸钠药物关节腔注射等;④治疗方案中独活寄生汤不采用口服方式，而采用其他给药途径;⑤综述、个案、理论文献;⑥动物实验。

1.3 检索策略 计算机系统检索中国知网数据库（CNKI）、维普全文数据库（VIP）、万方数据知识服务系统（WanFang）检索已发表文章，时间为从建库到2018年3月的全部文献，检索的关键词、主题词包括“独活寄生汤”“氨基葡萄糖”“随机对照试验”。

1.4 质量评价与统计方法 运用Cochrane Library提供的风险偏移评估工具[2 ]对纳入的RCT进行质量评估，包括以下7个方面：①采用的随机方法;②分配隐藏;③实施者与参与者的盲法;④结局设盲;⑤不全结局数据;⑥选择性报告偏倚;⑦其他偏倚。并对每个方面采用“高风险”、“不确定风险”、“低风险”进行判断。统计方法采用国际Cochrane协作网提供的Review Manager 5.3软件对提取的数据进行Meta分析。

2 结果

[JP3]2.1 纳入文献的基本特征 共纳入13篇文献，发表时间在2009～2017年间;纳入的OA患者总共为1201例，试验组572例，对照组629例。文献特征见表1。

注：○总有效率;①WOMAC关节指数;②肿胀分数;③hs-CRP、TNF-α、IL-6、关节液基质MMP-3、MMP-9、MMP-13;④VAS 评分;⑤行走距离;⑥关节活动度;⑦β-catenin;⑧ESR;⑨CRP;（10）髕上囊积液量;（11）滑膜厚度;（12）中医症候评分、关节肿胀症状;（13）Lequesne指数;（14）WORMS 积分、血清 COMP、蛋白聚糖含量;（15）压痛点计数;（16）ISOA评分。

2.2 纳入文献的质量评价 纳入的13篇RCT中，1个RCT[3 ]按就诊顺序随机，评定为“高风险”，4个RCT[5-10，14-15 ]采用随机数字表法，1个RCT[8 ]按《试验病例随机编码表》编码随机评定为“低风险”，7个RCT[4-9，11-13 ]仅提及随机字样，并未给出具体随机方法，故评定为“不确定风险”。1个RCT[7 ]提及盲法，但未描述分配隐藏方案，评定为“不确定风险”。9个RCT[3-9，11，15 ]文献数据完整，未出现退出及失访病例，均评定为“低风险”，4个RCT[10-14 ]出现退出病例，具体说明原因，未影响统计分析，因此判定“低风险”。纳入的RCT[3-15 ]均无法获取研究计划书，未能判定是否选择性报告研究结果评定为“不确定风险”，纳入文献未发现其他偏移，评定为“低风险”。Cochrane偏倚风险图如图1所示。

3 结果

3.1 联合组与氨糖组总有效率比较 11个RCT[3-5，7-9，11-15]样本量为959例，联合组484例，氨糖组475例。异质性检验结果显示同质性好（I2=0%，P=0.93）结果联合组有效率与氨糖组比有优势[OR=3.19，95%CI=（2.12，4.82）;Z=5.54，P<0.00001]，差异有统计学意义。如图2a所示。

VAS评分比较：3个RCT[6，14，15]样本量为231例，联合组116例，氨糖组115例。异质性检验结果显示异质性好（I2=91%，P<0.0001）。结果联合组VAS评分较氨糖组有优势[MD=-1.14，95%CI=（-1.26，-1.03）;Z=19.50，P<0.00001]，差异有统计学意义。如图2b所示。

WOMAC评分比较：3个RCT[[4，10，13]]样本量为235例，联合组117例，氨糖组118例。异质性检验结果显示同质性好（I2=0%，P=0.62）。与氨糖组相比，联合组WOMAC评分有优势[MD=-6.63，95%CI=（-8.68，-4.57）;Z=6.32，P<0.00001]，差异有统计学意义。如图2c所示。

CRP、ESR比较：2个RCT[[8-10]]样本量为179例，联合组90例，氨糖组89例。异质性检验结果分别是CRP（I2=84%，P=0.01），ESR（I2=84%，P=0.01）显示异质性好。结果联合组CRP与氨糖组比有优势，ESR两组相当。CRP合并结果[MD=-0.37，95%CI=（-0.58，-0.16）;Z=3.46，P=0.0005]，差异具有统计学意义。见图2d。ESR合并结果[MD=-0.34，95%CI=（-1.21，0.53）;Z=0.77，P=0.44]，差异不具有统计学意义。如图2e所示。

3.2 联合组与独活组总有效率比较 2个RCT[[4-12]]样本量134例，联合组69例，独活组65例。异质性检验结果显示同质性好（I2=0%，P=0.47）。结果联合组总有效率比独活组有优势[OR=9.48，95%CI=（3.61，24.90）;Z=4.56，P<0.00001]，差异具有统计学意义。如图3所示。

3.3 安全性分析 7个RCT[[5-7，10，12-14]]提及不良反应，周小莉等[10]研究中有2例因胃肠道反应退出研究，未提及具体所在分组，余6个RCT[5-7，12-14 ]出现不良反应（联合组20例，对照组53例），异质性检验结果显示低度异质性（I2=37%，P=0.16）。结果联合组与对照组比安全性占有优势[OR=0.33，95%CI=（0.19，0.57）;Z=3.91，P<0.0001]。如图4所示。

3.4 敏感性分析与发表偏倚 对纳入的11篇[3-5，7-9，11-15 ]文献中联合治疗对比单用氨糖行漏斗图分析发表偏倚，显示研究的散点集中分布在直线两侧，但有一定的不对称性，提示纳入分析的文献存在一定的发表偏倚，如图5所示。纳入的联合组对比独活组文献低于10篇，因此未行漏斗图分析发表偏倚。

4 讨论

膝骨关节炎（Knee osteoarthritis，KOA）是中老年人的常见病、多发病，致残率高，严重影响患者身体活动功能和生活质量[16-17 ]。目前其治疗手段主要分为非药物治疗、药物治疗、手术治疗三类[18 ]。氨基葡萄糖是临床上治疗KOA的代表性药物之一，我国多位学者研究指出氨基葡萄糖能有效治疗KOA[19-21 ]。2010年我国制定的骨关节炎诊疗指南把氨基葡萄糖作为治疗药物推荐[22 ]。然而2014年，国际骨关节炎协会（OARSI）更新推荐骨关节炎治疗指南，全面总结比较了目前31 种保守治疗方法，并且认为在药物治疗方面诸多与软骨修复有关药物均缺乏循证医学推荐证据[23 ]。而手术治疗，存在人工材料磨损和手术风险并发症，限制其临床应用，仅用于症状严重的晚期KOA患者[24]。总的来说，现代医学对该病的治疗仍缺乏有效治疗手段。膝骨关节炎中医学属“骨痹”范畴，本课题组前期应用ROST Content Minin分析工具对骨关节炎进行文献挖掘分析[25 ]，发现专家一致认为骨关节炎的基本病机为肝肾亏虚。独活寄生汤来源于《备急千金要方》，有祛风湿、止痹痛、益肝肾、补气血之功。本课题组前期亦通过统计学Meta分析发现其用于治疗KOA疗效优于常规西药治疗[26 ]，且临床实践也发现应用独活寄生汤治疗KOA可有效改善症状。那么氨基葡萄糖与独活寄生汤联合治疗KOA是否能起到协同增效的作用？对比单用氨基葡萄糖或者单用独活寄生汤是否存在优势呢？

为此，本课题组检索出符合标准的13篇文献并进行Meta分析。13篇文献均应用独活寄生汤联合氨基葡萄糖治疗KOA，其中11篇文献与氨基葡萄糖进行对比，在总有效率、VAS评分、WOMAC评分、CRP方面联合治疗组较单用氨基葡萄糖组有明显优势，差异具有统计学意义;但降低ESR方面，两组相当。2篇文献与独活寄生汤组进行对比，联合治疗组的总有效率优于单用独活寄生汤组，差异具有统计学意义。安全性方面，联合治疗组与单用治疗组比较占有优势，差异具有统计学意义。这表明独活寄生汤与氨基葡萄糖联合治疗KOA的疗效优于单独应用氨基葡萄糖或者单用应用独活寄生汤治疗，独活寄生汤与氨基葡萄糖联合治疗KOA中起到协同增效的作用。而且联合治疗组较单独治疗组不良反应发生率低，安全性更好。但上述研究中也存在诸多不足，比如：试验设计不够严谨，如随机方法不恰当或未表述具体随机方法;诊断标准不统一，13篇文献就出现了5种诊断标准，其中5篇未采用通用的诊断标准;观察疗程不规范，比如最短为4周，最长1年;疗效评价指标未采用国际公认的评价指标，13篇中仅2篇采用VAS疼痛评分，3篇采用WOMAC量表;13篇中仅7篇文献提及不良反應，且有1篇描述不清。这些都影响了高质量循证依据的获取。

鉴于目前临床研究存在的不足，有必要在严谨的试验设计下进行临床观察，比如统一诊断标准，规范疗程，选用国际公认的评价指标，评估安全性等。若能进行多中心试验研究或者采用能体现真实事件的队列研究，则可以获得更加全面的循证依据。同时也可开展具有中医证候特色的疗效评价指标，来体现中医特色和疗效。未来可设计严谨的随机、双盲、多中心临床研究对照试验，获取高质量的循证依据，为中医药治疗膝骨关节炎提供更多的客观依据。

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