IgG4相关性肺病合并鳞状细胞癌一例并文献复习

林欢 牛春来 董宇超 张伟 何妙侠 秦浩 周丹

1海军军医大学附属长海医院呼吸与危重症医学科,上海200433;2 65379 部队,牡丹江157000

IgG4 相关性疾病(Immunoglobulin G4-related disease,IgG4-RD)是一种新近认识的、病因不明的自身免疫性疾病,以血清IgG4升高和受累器官中大量IgG4阳性的浆细胞浸润为特征,可影响多个脏器。IgG4相关性肺病(immunoglobulin G4 related lung disease,IgG4-RLD)是指IgG4-RD累及呼吸道、肺实质、胸膜及纵隔,多与其他系统疾病并存,但也可单独累及肺[1]。本文报道1例老年男性IgG4-RLD 患者,临床表现为咳嗽及痰中带血,胸部CT 示左上肺肿块,第一次活检病理示IgG4相关性肺病,经激素治疗后病情一度好转,随访期间原发病灶增大,二次活检病理为肺鳞状细胞癌。同时进行文献回顾,就IgG4-RLD 合并肺癌的临床表现、影像学改变、病理及治疗进行文献复习,以提高对该病的认识。

1 临床资料

患者男,65 岁,因“咳嗽咳痰、痰中带血1周”入院。2017年3月中旬无明显诱因下出现咳嗽、咳痰,偶见痰中带血;胸部CT 平扫示左上肺肿块,45 mm×75 mm(图1)。实验室检查：血常规正常,C反应蛋白8.99 mg/L,ESR 23 mm/1 h,血清IgG 15.7 g/L(参考值：7.5～15.6 g/L),IgG4 1.29 g/L(参考值：0.03～2.0 g/L),细胞角蛋白19片段3.34μg/L(参考值：0～1.5μg/L)。既往吸烟史30 余年,吸烟指数15 包年。3月24日行CT 引导下穿刺,病理示肺组织中见大量纤维组织增生伴淋巴细胞、浆细胞浸润(图2),免疫组织化学提示浆细胞呈IgG4+,IgG4+浆细胞＞40个/高倍视野(图3)。根据2014年日本呼吸学会提出的IgG4呼吸系统受累的诊断标准[2],考虑IgG4相关性肺病可能性大,建议患者再次穿刺活检,患者拒绝。4月1日开始口服泼尼松30 mg、2次/d治疗,患者自觉咳嗽咳痰好转,2周后泼尼松减量为20 mg、2次/d。6月2日复查胸部CT平扫(图4)肺部病灶较前明显减小,泼尼松减量至20 mg 1次/d,每月减少5 mg口服泼尼松,至11月停用泼尼松。2018年3月患者全身乏力,复查胸部CT示左上肺病灶为100 mm×63 mm,较前明显增大,内见液化及空洞(图5),增强后不均匀强化,双下肺多个新发小结节(图6)。4月2日再次入住海军军医大学附属长海医院,实验室检查：血WBC 12.05×109/L,中性粒细胞比例65.8%,C反应蛋白73.5 mg/L,ESR 14 mm/1 h,血IgG 12.9 g/L,IgG4浓度为0.99 g/L,血细胞角蛋白19片段10.18μg/L(参考值：0～2.08μg/L),鳞癌相关抗原1.9μg/L(参考值：0～1.5μg/L)。4月3日再次行CT 引导下左肺穿刺活检,病理示细胞呈多角形、核大、异型,呈巢状、片状排列,浸润性生长,伴大片坏死(图7),免疫组织化学染色呈CK5/6阳性(图8)、P40阳性(图9),诊断鳞状细胞癌。头颅MRI平扫+增强及骨扫描检查未见转移病灶。诊断为左上肺鳞状细胞癌T4N2M1a(右肺)ⅣA 期,IgG4相关性肺病。

图1 胸部CT(2017年3月24日)示左上肺占位

图2 左上肺病理示大量淋巴浆细胞浸润 HE ×400

图3 左上肺免疫组织化学示IgG4阳性的浆细胞 SP 法×400

图4 胸部CT(2017年6月2日)示左上肺占位较前缩小

图5 胸部CT(2018年4月2日)示左上肺大片实变影,内见空洞、液化

图6 胸部CT(2018年4月2日)示右下肺新发小结节

2 文献复习

以“IgG4相关性肺病”和“肺癌”为检索式检索万方医学数据库;以“IgG4-related disease AND lung”或“IgG4-related lung disease”和“lung cancer”检索Pub Med数据库,检索时间截至2018年12月。共检索到6篇相关文献[3-8],其中5篇文献有详细临床资料[4-8](表1),对其临床表现、血清IgG4、胸部影像学、病理及治疗进行分析。

图7 左上肺病理示肿瘤细胞多角形、核大、异型,呈巢状、片状排列,浸润性生长,见大片坏死 HE ×400

图8 左上肺免疫组织化学染色示CK5/6阳性 SP法 ×400

图9 左上肺免疫组织化学染色示P40阳性 SP法 ×400

3 结果

3.1一般情况及临床表现 6 例患者均为男性,年龄范围为61～78岁,其中5例年龄大于65岁。3例有长期吸烟史。4例IgG4-RLD 存在多器官受累,包括胰腺、唾液腺及颌下淋巴结。1例有呼吸道受累,临床表现为咳嗽、咳痰及痰中带血,其余5例无临床表现。

表1 Ig G4相关性肺病合并肺癌病例

3.2实验室检查 6 例患者中4 例血清IgG4 升高,患者血IgG4值波动为3.46～22.8 g/L,1例患者血清IgG4正常,还有1例患者考虑恶性肿瘤可能性大,直接行手术治疗,未行血清IgG4 检查。3例患者血清IgG 升高,患者血清IgG 浓度波动为3.77～35.94 g/L。1例患者血细胞角蛋白19片段及鳞癌相关抗原升高,其余患者肿瘤标志物均在正常范围内。

3.3影像学检查 6例患者均行胸部CT 检查,1例为双肺结节,3例为单个实性结节,1例为圆形磨玻璃影,1 例为胸膜增厚。4 例患者IgG4-RLD与肺癌发生在同一病灶。1例伴晕征,3例伴胸膜凹陷,4例伴纵隔及双肺门淋巴结肿大。4例患者行PET-CT 检查,病灶摄取轻度升高,SUVmax波动为2.1～3.3,肿大淋巴结代谢亦轻度升高,SUVmax波动为2.3～6.8。

3.4病理学检查 6例患者中包括鳞状细胞癌3例,腺癌3例。4例患者表现为肿瘤细胞周围大量成熟的浆细胞浸润,免疫组织化学提示大量浆细胞呈IgG4阳性。3例伴纤维化改变及闭塞性静脉炎。1例患者有2处病灶,1处病理为淋巴浆细胞浸润、纤维化和局灶性静脉炎,免疫组织化学提示IgG4阳性浆细胞;1处病理为腺癌。诊断为IgG4-RLD合并肺癌的3 例患者中,2 例患者先出现IgG4-RLD,后续随访发现肺癌,其中1 例肺癌病灶与IgG4-RLD 为不同病灶;另1例患者既往先诊断为肺癌,外科手术切除后,随访期间出现IgG4-RLD。

3.5治疗及预后 6例患者中3例腺癌患者接受外科手术治疗,术后随访4个月至5年,期间未使用激素治疗,肺部未出现新发病灶。1例合并鳞状细胞癌患者接受外科手术治疗后未使用激素治疗,随访15个月后出现急性肺部恶化后死亡。因病情进展快,未能及时明确病情。1例IgG4-RLD 患者诊断后使用糖皮质激素治疗,随访1年后发现新发病灶,病理检查提示鳞状细胞癌,后期失访。1例鳞状细胞癌患者术后随访4年未复发,但出现胸膜及纵隔淋巴结病灶,病理诊断为IgG4-RLD。

4 讨论

目前文献报道大多关注IgG4-RD,很少专门报告IgG4-RLD。2009年Zen 等[3]对21 例IgG4-RLD 患者随访期间报告合并肺癌,但报告中未详细描述该病例。我国IgG4-RLD 的研究尚处于起步阶段,国内尚无该病合并肺癌的报道。为此,本研究总结了IgG4-RLD 合并肺癌的临床资料。

IgG4-RLD 与肺癌的关系尚不明确。多项研究提示IgG4-RD可提高患者罹患恶性肿瘤的风险[9-13]。Yamamoto等[9]随访了106例IgG4-RD患者,有11 例患者合并恶性肿瘤,包括肺癌(2例)、结肠癌(2例)、胰腺癌(1例)、非霍奇金淋巴瘤(1例)和黏膜相关组织淋巴瘤(1 例)等,IgG4-RD患者出现恶性肿瘤的风险是一般人群的3.5倍。Shiokawa等[10]对108 例自身免疫性胰腺炎患者进行研究,其中有18例患者合并恶性肿瘤,最常见的是胃癌(7 例)和肺癌(5 例)。Inoue等[11]通过研究235例IgG4-RD患者发现,34例患者在诊断时或随访期间合并38 种恶性肿瘤(15%),包括胃癌(9例)、肺癌(3例)、结直肠癌(8 例)等,恶性肿瘤发生距IgG4-RD诊断的中位时间为4年。Asano 等[12]随访158 例IgG4-RD患者发现34例患者出现恶性肿瘤,其中肺癌、结肠癌和前列腺癌各5例。文章指出,其中76.4%的患者在IgG4-RD诊断后5年内发生。Wallace等[13]分析125例IgG4-RD患者,有20例(16%)有恶性病史,其中2例患者合并肺癌。因此,有理由认为IgG4-RD增加了患者发生癌症的风险。本研究中5 例患者肺癌发生于IgG4-RLD 诊断后1年内。

有研究发现合并恶性肿瘤的IgG4-RD患者其发病时年龄显著大于未合并恶性肿瘤的IgG4-RD患者,合并恶性肿瘤的IgG4-RD患者血清IgG、IgG4浓度与未合并恶性肿瘤的IgG4-RD患者相比显著升高[12]。Shiokawa等[10]发现在IgG4-RD合并恶性肿瘤的患者的血清IgG4显著高于没有恶性肿瘤的患者。

目前尚无文献报告明确IgG4-RLD 与肺癌伴发的机制,但关于IgG4-RD患者恶性肿瘤发生率提高的机制目前有以下推论：(1)研究发现IgG4-RD 中Th2细胞及调节性T 细胞通过调节细胞因子发挥重要作用[14],提示下一步可以通过对Th2细胞和调节性T 细胞途径进一步研究了解IgG4-RD与恶性肿瘤的联系。(2)副肿瘤综合征是恶性肿瘤引起的全身性炎症疾病。研究发现自身免疫性胰腺炎患者1年内发生胰腺癌的风险明显升高[15]。该研究中部分患者手术切除恶性肿瘤后,随访期间胰腺IgG4-RD没有复发,推测IgG4-RD为一种副肿瘤综合征。(3)慢性炎症会在某些情况下诱发恶性肿瘤。炎症反应的介质,如细胞因子、自由基、前列腺素和生长因子可诱导遗传和表观遗传变化,包括肿瘤抑制基因的点突变,DNA甲基化和翻译后修饰,并导致癌症的发展。

Inoue等[16]将IgG4-RLD 的胸部CT 表现分为4种类型：实性结节状型、圆形磨玻璃影型、肺泡间质型和支气管肺泡型。IgG4-RLD 合并肺癌患者的影像学表现为实性结节或磨玻璃影,4例患者合并纵隔及肺门淋巴结肿大,PET-CT 显示结节及淋巴结代谢增强。部分患者伴纵隔/肺门淋巴结代谢升高,手术病理标本仅见IgG4 阳性浆细胞富集,未见恶性细胞,提示临床医师此类患者以PET-CT进行肿瘤分期不准确,有条件患者应尽量取病理检查。

Fujimoto等[17]分析294个原发性非小细胞肺癌标本中IgG4+浆细胞的数量和浆细胞IgG4+/IgG+比率。研究发现其中35例(11.9%)非小细胞肺癌患者的穿刺标本见每个高倍视野超过20个IgG4阳性浆细胞;97%的手术标本观察到IgG4阳性浆细胞富集,部分肿瘤内部或周围可以观察到闭塞性静脉炎或动脉炎。Scott等[6]发现肺腺癌细胞和IgG4阳性浆细胞可在同一结节内与闭塞性静脉炎共存,作者认为IgG4阳性浆细胞的产生可能是对新生抗原的反应。也有研究推测恶性肿瘤中的突变使免疫系统暴露于新抗原,引发自身免疫疾病[13]。

目前研究中对IgG4-RD合并恶性肿瘤的患者的治疗尚无统一标准,治疗包括手术、放疗和化疗等多种方法。Asano等[12]的研究中有11例IgG4-RD合并恶性肿瘤的患者接受了外科手术、化疗或放射治疗。其中8例患者后续接受了糖皮质激素的治疗,治疗期间肿瘤未复发;3例患者未接受激素治疗。本研究中Ig G4-RLD 合并肺癌的患者在诊断肺癌后首先接受针对恶性肿瘤的治疗,部分患者外科手术后未接受糖皮质激素治疗,随访期间(4个月至5年)未观察到肿瘤的复发。

综上所述,IgG4-RLD 为临床少见疾病,IgG4-RLD 与肺癌共存的报道罕见。如临床医师认识不足,易造成误诊漏诊。本文报道了1例IgG4-RLD 随访期间发现肺癌的患者并进行文献复习。笔者认为,对于年龄较大(超过65 岁)、高血清IgG4浓度的IgG4-RLD 的患者需密切随访,当患者出现任何提示恶性肿瘤的迹象时,如体质量减轻、贫血、肿瘤标记物升高、病灶增大、出现新发病灶,需考虑合并肺癌的可能,再次活检明确诊断。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突