地塞米松对持续性心房颤动药物转复窦性心律的影响

刘爽，李爱军，韩莎莎，李宵，高艳玲，王培，吕俊丽

【关键字】地塞米松；C反应蛋白；降钙素原；持续性房颤；药物复律

心房颤动（房颤）是临床上最常见的心律失常之一，其发病率和死亡率明显增加，然而目前的临床治疗规范存在明显的不足[1]，最常见的是传统的抗心律失常药物存在致心律失常的风险。许多动物和临床研究支持炎症参与了房颤的病理生理过程，包括炎症浸润和血清炎症介质的升高[2-4]，最终导致心房结构和电重塑诱发房颤的发生和持续。此外，房颤可以加剧炎症反应，进一步类似于反馈性的反应加重心律失常。因此，减低炎症反应和逆转心室重塑逐渐成为人类治疗房颤的新靶点。地塞米松有强大的抗炎作用，在临床上用于抗炎治疗已有很多年历史，且廉价易得，在国外研究表明地塞米松可以降低心脏手术后房颤的发生率[5-7]，因此我们探索了小剂量地塞米松通过抗炎作用，能否对房颤的转复治疗有临床意义。

1 资料和方法

1.1 研究对象 入选2014年1月1日至2017年1月1日3年中，就诊于邯郸市中心医院急诊科的持续性房颤患者，共计82例。所有患者本人有积极转复意愿，先给予药物转复治疗，按入院时间编号，依据随机数字表分为常规治疗的对照组和联合地塞米松治疗的观察组，每组41例，药物转复失败患者后续给予电转复，两组患者在年龄、性别构成、合并疾病等一般资料方面均无统计学差异（P均＞0.05，表1）。房颤诊断参照2014年美国心脏病学学院和美国心脏学会及欧洲心脏病学会（ACC/AHA/ESC）房颤指南中房颤诊断及分类标准。排除标准：①血流动力学不稳定患者；②风湿性心脏病、慢性阻塞性肺部疾病、心肌病、瓣膜性心脏病所致的器质性心脏病；③近期出现的任何部位的感染性疾病；④心脏超声提示存在附壁血栓患者；⑤排除因电解质紊乱、甲状腺功能不良等继发性房颤；⑥所有患者均排除急性心肌梗死、恶性肿瘤、肝肾功能不全、免疫系统疾病以及使用皮质激素等情况。本研究通过邯郸市中心医院伦理学会批准。

表1 两组患者基本临床特征比较

1.2 方法

1.2.1 房颤药物复律方法 两组患者药物转复治疗前均接受心电图、心脏超声及其他入院常规化验检查，密切观察所有患者的转复治疗时心电监护并及时记录转复时间；所有患者接受地塞米松治疗之前、治疗后1 d、2 d、3 d分别检测血清C反应蛋白（CRP）及降钙素原（PCT）水平。两组患者复律前3周及复律后4周给予华法林（生产企业：Orion Corporation Orion Pharma）抗凝治疗（INR 2.0～3.0）；抗凝3周后在心电监护的情况下，静脉负荷量0.15 g胺碘酮（生产企业：Sanofi Winthrop Industric）不少于10 min静脉注射，而后以1 mg/min维持6 h，此后根据心律失常控制情况酌减至0.5 mg/min维持 18h或改口服给药。口服胺碘酮（生产企业：Sanofi Winthrop Industric）每日0.6～0.8 g至总量10 g后，减至每日0.2 g维持。两组前三周均应用华法林治疗，观察组在复律前3天应用地塞米松（5 mg 12 h/次 生产企业：安徽城市药业有限责任公司），对照组复律前3 d静脉给予等量生理盐水。记录4 d内房颤患者转复是否成功及转复所需时间（精确到小时），并记录转复过程中是否出现不良反应。停药指征：①转为窦律；②心室率小于50 次/min；③血流动力学不稳定；④其他严重心律失常。电复率方法：建立静脉通道，吸氧，配备抢救药品，并给予心电监护。复律前静脉推注安定10～30 mg，当患者处于朦胧状态时，即开始进行直流电复律，起始功率100 J。若仍未转复，继续电复律（功率200 J），直至成功为止（但不超过3次）。

1.2.2 检验方法 所有患者均抽取静脉血3 ml，用乙二胺四乙酸抗凝，以3000转离心5 min后分离血清检测CRP和PCT。PCT检测采用mini-VIDAS全自动免疫分析仪（法国生物梅里埃公司），CRP检测采用IMMAGE双光径免疫浊度分析仪（美国贝克曼公司），均使用原厂家配套试剂、校准液、质控液并严格按说明书进行操作。

1.2.3 观察指标 ①转复有效率（有效：心律由房颤转复为窦性心律，包括在观察时间内用药后转复为窦性心律后又复发的情况；无效：房颤心律无变化。观察期结束时经心电图或动态心电图证实为窦性心律者即为有效维持窦性心律）；②转复时间；③不良反应发生率；④心脏结构指标变化；⑤血清炎症指标变化；⑥电复率成功（窦性心律至少维持1 min）。

1.3 统计学方法 采用GraphPad Prism-6进行统计学分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，两组均数比较用成组t检验。计数资料间发生率的比较用卡方χ2检验或Fisher精确概率法检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者转复情况 两组患者转复情况：对照组胺碘酮转复有效7例（17.07%），观察组有效15例（36.58%），观察组转复有效率高于与对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，图1A）。两组患者转复时间：对照组复律时间为（50.71±10.15）h（n=7），观察组复律时间为（41.07±4.85）h（n=15），两组患者转复时间比较无统计学差异（P=0.340）（图1B）。药物转复失败患者，给予电复率后对照组有2例患者失败，对照组有1例患者失败。

图1 两组患者药物转复情况 （其中A为两组转复成功例数，B为两组转复时间）

2.2 两组患者转复前后生命体征及心脏指标变化 两组患者转复前后生命体征及心脏指标各指标及变化（表2，图2）。两组患者复律前心率、左房内径、左室后壁厚度、左室射血分数、收缩压、舒张压均无统计学差异（P均＞0.05）。两组患者复律后与复律前比较，心率均下降，差异有统计学意义（P＜0.01）；但两组患者复律后心率比较，无统计学差异（P＞0.05）；观察组患者复律后左室后壁厚度较对照组患者薄（P＜0.05）（图2 I）；观察组患者复律后收缩压较复律前降低（P＜0.05）。左房内径，左室射血分数，舒张压三个指标，无论同组内复率前后比较还是两组间比较，差异均无统计学意义（P均＞0.05）。

表2 两组患者转复前后生命体征及心脏指标比较

2.3 两组患者炎症指标变化 两组各时间段炎症指标见表3。用药前两组患者炎症指标CRP和PCT相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。观察组患者用药后1 d，2 d，3 d CRP与PCT水平同对照组比较，均明显降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）；其中观察组患者治疗后与治疗前及治疗后2 d、3 d与治疗后1 d比较，CRP和PCT水平降低均有统计学差异（P＜0.05），治疗后3 d与治疗后2 d比较，CRP和PCT水平差异不明显（P＜0.05），两组患者CRP与PCT水平变化趋势见图3。

2.4 两组患者不良反应 对照组发生皮肤过敏反应2例，静脉炎2例，室性期前收缩1例，室性心动过速1例，低血压2例。观察组静脉炎1例，室性期前收缩1例，低血压2例，两组间各不良反应均无统计学意义（表4）。

3 讨论

房颤患者心房及房室收缩同步性的丧失，以及快速和不规律的心室率，是其症状的两个主要原因，而心室率控制和节律控制是其治疗的主要措施[8]。窦性心律的维持可以改善患者的心功能状态，提高生活质量，节律的控制包括电复律、药物复律和射频消融，我国常用的方法是前两种，大量的研究发现两种治疗在主要心血管事件和总体预后上并无区别[9,10]，有研究建议心室率控制常用于并发症多及永久性房颤患者，而节律控制多用于新发和阵发性患者[11,12]。但是，考虑电复律患者早期复发的发生率极高，药物复律的方法近年来持续发展，其中降低炎症反应更是成为房颤治疗策略的新焦点[13]，在此基础上我们的研究证实了地塞米松可以增加持续性心房颤动患者药物转复的成功率，丰富了持续性房颤药物治疗方法。

房颤的发生率和预后同血清中炎症因子相关，且在房颤患者的心房肌中发现了炎症浸润的存在[2]，炎症反应涉及到了房颤的病理生理过程，包括氧化应激、心房纤维化和血栓形成[14]。有研究表明，强的松可降低房颤的易损性[15]；糖皮质激素降低术后发生房颤的风险，减少住院时间且不增加感染的发生率[16]；也有研究表明糖皮质激素可降低导管消融术后3 d房颤的复发[17]，我们研究发现，在药物转复前应用糖皮质激素观察组同对照组相比，可以提高胺碘酮的转复率，且我们的研究同时还发现糖皮质激素组转复的时间较对照组短的趋势，但结果无统计学意义。许多研究在房颤患者的血中检测到炎症因子，如C反应蛋白、白介素6、肿瘤坏死因子-α等，其中C反应蛋白的水平同电转复及导管消融转复后复发相关[18]，我们的研究团队以前研究发现C反应蛋白和降钙素原水平同药物复律的成功率相关，本研究中发现地塞米松可降低房颤患者C反应蛋白和降钙素原水平，且可增加药物转复成功率，因此地塞米松可能是通过降低炎症反应来增加转复的成功率，但需要进一步研究证实，同时本研究还初步探索了应用地塞米松3 d内C反应蛋白和降钙素原的动态变化，2 d内C反应蛋白和降钙素原较前明显降低。最近有研究发现抑制可溶性环氧化物水解酶明显的降低重要的炎症信号因子，包括NF-κB、丝裂原活化蛋白激酶、转化生长因子-β信号传导通路[18]，但地塞米松是何种信号途径来控制炎症反应仍需要进一步研究。有研究表明复律后心率明显降低，平均动脉压无明显变化[19]，这与我们的研究是一致的，两组复律后较复律前心率明显降低，同时还发现观察组治疗前后收缩压明显降低，但组间对比无统计学意义。心脏结构的变化左房内径和射血分数两组的组内和组间比较均无统计学意义，左室后壁观察组用药前较用药后变薄，结果有统计学意义，

图2 两组患者转复前后生命体征及心脏指标变化（A：对照组复律前后心率变化；B：观察组复律前后心率变化；C：两组复律前后心率比较结果；D：对照组复律前后左房内径变化；E：观察组复律前后左房内径变化；F：两组复律前后左房内径比较结果；G：对照组复律前后左室后壁厚度变化；H：观察组复律前后左室后壁厚度变化；I：两组复律前后左室后壁厚度比较结果；J：对照组复律前后左室射血分数变化；K：观察组复律前后左室射血分数变化；L：两组复律前后左室射血分数比较结果；M：对照组复律前后收缩压变化；N：观察组复律前后收缩压变化；O：两组复律前后收缩压比较结果；P：对照组复律前后舒张压变化；Q：观察组复律前后舒张压变化；R：两组复律前后舒张压比较结果）

表3 两组患者炎症指标

图3 两组患者CRP和PCT指标动态变化变化（A：CRP变化趋势，B：PCT变化趋势）

表4 两组患者不良反应比较结果

许多研究已证实炎症反应不仅与慢性房颤相关，而且还能预测房颤的复发[20,21]，我们的研究以炎症与房颤存在相关性为切入点，研究是否可以通过控制炎症反应来提高转复的成功率，证实小剂量地塞米松降低CRP及PCT浓度，控制炎症反应，增加了房颤的转复率，并且降低房颤的转复时间，但是具体是通过何种信号通路，如何控制炎症反应，仍需进一步研究，也是未来研究方向，同时本研究也丰富了房颤药物转复的方法。