探究医药中间体合成中双乙烯酮的应用

李波

重庆英斯凯化工有限公司 重庆长寿 401220

作为基础原料和有机原料的下游产品，有机化工中间体是精细化工产品生产所需的原料之一，对促进化学工业生产以及化工行业的发展有着重要的作用，而医药中间体就是较为典型的一种有机化工中间体。由于双乙烯酮分子结构中含有两个不饱和双键，使得他具有高度的不饱和性，化学性质极为活泼，可多种有机物发生化学反应生成多种精细化工中间体，因而双乙烯酮是非常重要的有机合成原料，广泛应用于医药、农药、染料等行业。

1 双乙烯酮

双乙烯酮（Diketene）又名乙酰基乙烯酮或乙烯基乙酰内酯，为无色或淡黄色有刺激性气味的液体，能够与大部分有机溶剂相溶，久置易聚合。双乙烯酮属于易燃液体，具有催泪性，对组织黏膜具有强烈的刺激性，中毒后可能会导致肺气肿或肺水肿，严重情况下还会导致肺出血死亡[1]。

由于双乙烯酮分子结构中含有两个不饱和双键，使得他具有高度的不饱和性，化学性质极为活泼，可与醇、胺、卤素、酚、醛、酮、羧酸等发生加成、分解、聚合、硝化等反应生成多种精细化工中间体，因而双乙烯酮是非常重要的有机合成原料，广泛应用于医药、农药、染料等行业[2]。下面将对国外医药中间体合成中双乙烯酮的应用情况进行分析。

2 医药中间体合成中双乙烯酮的应用

2.1 合成氯乙酰氯

将双乙烯酮和氯气通入甲氧基甲基磷酸二乙酯中，保持10±2℃搅拌反应5小时得到氯乙酰氯，纯度达到98%以上，收率达到90%以上。

氯乙酰氯是重要的医药中间体，可用于合成醛糖还原酶抑制剂、抗菌药、抗炎药、抗溃疡药、安静类药等，如利眠宁、硝基安定、利多卡因、吡喹酮、美索卡因、氯硝西泮、哌仓西平、氟康唑、益康唑等。

2.2 合成乙酰乙酸乙酯

将双乙烯酮和无水乙醇混合，以浓硫酸作催化剂酯化后减压精馏得到乙酰乙酸乙酯。

乙酰乙酸乙酯广泛用于药物合成。例如，乙酰乙酸乙酯与间苯二酚环合得到4-甲基-7-羟基香豆素，这是抗过敏药垢中间体；乙酰乙酸乙酯与氯苄缩合得到α-乙酰基苯丙酸乙酯，这是止咳药止咳酮的中间体；乙酰乙酸乙酯与苯甲酰氯缩合得到苯甲酰乙酸乙酯，这是中枢兴奋药山梗菜碱盐酸盐的中间体；乙酸乙酯与硫脲环合，即制得抗甲状腺药物甲硫氧嘧啶（是冠脉扩张剂潘生丁的中间体）；乙酰乙酸乙酯也用于合成4-羟基香豆素，进而制造抗凝血药物新抗凝；乙酰乙酸乙酯与1，3-溴氯丙烷环合得到2-甲基-3-乙氧羰基-5，6-二氢吡喃，这是血管扩张药已酮可可碱的中间体；乙酰乙酸乙酯还用于合成双氯苯唑青霉素钠、羟氨苄青霉素、选择性冠脉扩张剂延通心和唑嘧啶；乙酰乙酸乙酯与苯胺缩合得到4-羟基喹哪啶，用于消毒防腐药克菌定的生产；乙酰乙酸乙酯与苯肼缩合得到1-苯基-3-甲基-5-吡唑酮，可用于合成吡唑酮类解热镇痛药如安乃近、氨基比林、安替比林等。

2.3 生产解热止痛药依匹唑

依匹唑是一种非甾体抗炎药，有抗炎镇痛及解热作用，用于各种炎症性疼痛，具有副作用小、镇痛效果好的特点。以双乙烯酮为原料制备依匹唑的过程如下：

2.4 3-氧基丁酸叔丁酯的合成

在叔丁醇和4-(二甲基氨基)哌啶中搅拌下滴入双乙烯酮，滴完后保持40-50℃反应2h，减压蒸馏得到3-氧基丁酸叔丁酯粗品，通过调pH值、萃取、精馏等工艺进行提纯，产出率为85 %左右。

在头孢类抗生素等有机合成中3-氧基丁酸叔丁酯有着重要的作用，在医药、农药以及染料方面应用非常广泛，如3-氧基丁酸叔丁酯还可以制备成4-碘2-甲氧基亚氨基-3-氧基乙酸、4-溴-2-甲氧基亚氨基-3-氧基乙酸以及4-氯-2-甲氧基亚氨基-3-氧基乙酸等。

2.5 2-氨基噻唑-4-乙酸盐酸盐

2-氨基噻唑-4-乙酸盐酸盐是头孢替安（半合成的注射用第二代头孢菌素）和米拉贝隆（用于膀胱过度活动症的选择性β3-肾上腺素能受体激动剂）的重要中间体。将双乙烯酮溶解于二氯甲烷中，低温搅拌下通入氯气[3]，反应2小时后滴加硫脲水溶液，25-30℃反应1小时，降温析晶得到2-氨基噻唑-4-乙酸盐酸盐。

3 结语

目前，我国双乙烯酮年生产能接近30万吨、年产量和需求量接近15万吨，行业规模达到20亿元。总需求量约为2万吨/年，其中医药行业约占50%，农药占40%。随着我国精细化工行业特别是医院中间体的生产向高端市场转型，我国的双乙烯酮的市场空间预计将进一步扩张，需求规模的增长有望提振双乙烯酮市场的良性发展。