维生素C在肺癌预防和治疗中的作用

魏荣 黎友伦

摘要：近年来，肺癌成为我国癌症相关死亡的主要原因，肺癌患者的总生存率较低，发病率和死亡率呈上升趋势。维生素C是一种水溶性抗氧化剂，可以通过各种机制对肺癌的预防与治疗起到一定的作用。本文通过阅读国内外有关维生素C预防和治疗肺癌的文献，对维生素C在肺癌预防和治疗中的作用进行了最新的、较为全面的分析总结。

关键词：维生素C;肺癌;抗氧化剂

中图分类号：R734.2                                 文献标识码：A                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.16.014

文章編号：1006-1959（2019）16-0044-04

Abstract：In recent years， lung cancer has become the main cause of cancer-related death in China. The overall survival rate of lung cancer patients is low， and the morbidity and mortality are on the rise. Vitamin C is a water-soluble antioxidant that can play a role in the prevention and treatment of lung cancer through various mechanisms. In this paper， we read the literature on prevention and treatment of lung cancer with vitamin C at home and abroad， and conducted a new and comprehensive analysis of the role of vitamin C in the prevention and treatment of lung cancer.

Key words：Vitamin C;Lung cancer;Antioxidant

肺癌（lung cancer）是常见的恶性肿瘤，在全世界癌症相关的死亡中占相当大的比例，在世界范围内，肺癌确诊病例每年达180万，是癌症相关死亡的主要原因[1]，最近报告的肺癌发病率为62.2/10万，死亡率为50.6/10万[2]。近年来，随着我国老龄化人口的持续增长，加之生活方式、社会、经济、环境等影响肿瘤发病死亡的危险因素的改变，我国肺癌的上升趋势明显。维生素C是水果和蔬菜中最常见的抗氧化剂之一，具有化学预防作用[3]，它的分子式为C6H8O6，左旋分子结构，在水溶液和空气中容易被降解，分子中C2及C3位上的2个相邻的烯醇式羟基极易分解释放H+而呈酸性[4]。癌细胞线粒体氧化代谢的改变导致O2-和H2O2水平升高，维生素C可以保护细胞不受氧化性损伤，从而阻断致癌物致癌[5]。目前已有临床实验和流行病学调查表明，维生素C在肺癌的预防及治疗上有一定作用，这为肺癌的防治提供了新思路。本文现就维生素C对肺癌防治的机制、治疗作用、减少化疗药物副作用并增强其疗效、与靶向药物的协同作用、安全性等方面做一综述。

1维生素C对肿瘤预防和治疗的机制

维生素C对肿瘤可能的预防和治疗机制包括：①增加免疫系统中的淋巴细胞来增强免疫系统;②刺激胶原蛋白的产生，形成必要的肿瘤“隔离墙”;③抑制透明质酸酶，保持肿瘤周围基质的完整性，防止转移[6];④抑制致癌病毒;⑤纠正肿瘤患者抗坏血酸缺乏症的发生;⑥增强化疗药物的疗效及降低化疗药物的毒性[7];⑦防止细胞自由基损伤[8];⑧中和细胞毒性[9]。

2维生素C对肺癌的治疗作用

维生素C在高浓度下具有促氧化作用。Chen Q等[10]报道了高剂量维生素C在细胞外液中产生过氧化氢（H2O2），然后进入细胞。H2O2能够加速产生更多的活性氧（ROS），如醛。这些ROS具有多种作用，包括DNA损伤、细胞膜功能障碍以及癌细胞中由于谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶和过氧化氢酶等抗氧化酶水平降低而导致的细胞三磷酸腺苷耗竭，这些过程在正常细胞中不存在，可能导致癌细胞死亡。

维生素C可能在多种途径下潜在地帮助癌症患者，它在胶原蛋白生成中的作用可以保护正常组织免受肿瘤的侵袭[11]。肿瘤细胞对葡萄糖的需求增加，这与跨膜葡萄糖转运的增加有关，其由促进的葡萄糖转运蛋白家族（称为GLUT）介导，葡萄糖是GLUT1的主要生理基质，它也能够运输氧化形式的维生素C，即脱氢抗坏血酸（DHAA），其在细胞内被还原成抗坏血酸（AA）。在癌细胞中，高葡萄糖抑制AA和DHAA的转运，葡萄糖对维生素C转运的抑制对细胞具有细胞毒性作用，然而，稳定状态的维生素C（即AA或DHAA）消除了这种效果[12]。肿瘤内的炎症微环境可以促进肿瘤的发展，炎症在肿瘤的发生发展、肿瘤的增殖、血管的生成、转移和耐药方面起着关键作用[13]。维生素C可以调节炎症，从而增加宿主对癌症的抵抗力。

近年来，许多实验研究证明维生素C在肺癌防治中的重要作用。Chen C等[14]在动物实验中报道了与肿瘤生长相关的缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）蛋白的表达能被维生素C抑制。Cho D等[15]证明，高浓度维生素C会降低白介素-18的产生，而白介素-18与肿瘤细胞的生长、增殖和迁移有关。Mikirova N等[16]研究表明癌症患者在接受高剂量维生素C治疗后，与炎症活性相关的C反应蛋白水平降低，故高剂量维生素C的使用对减少癌症的发病及改善预后有关。有研究[17]显示，PM2.5可引起人肺癌A549细胞活力的降低、ROS的生成、丙二醛（MDA）含量的升高和超氧化物歧化酶（SOD酶）活性的降低，最终导致细胞发生G2期周期阻滞，而维生素C可显著降低PM2.5对A549细胞的氧化损伤和G2期周期阻滞。

另外，在肺轉移癌的治疗中，高剂量维生素C同样对原发肿瘤灶及肺转移灶有缓解作用。Seo MS等[18]报告了1例74岁肝细胞癌伴多发性肺转移的女性患者在经过大剂量维生素C治疗后，原发肿瘤灶及转移灶的消退。

3维生素C可减少化疗药物副作用并增强其疗效

用于治疗癌症的化疗药物的主要副作用之一是ROS的产生，反过来说，ROS成为化疗副作用的一个来源，常常迫使化疗停止。作为抗氧化剂的维生素C可以减少ROS的产生，以此增强了机体的抗氧化屏障。Tokarski S等[19]在25例无法手术的非小细胞肺癌（NSCLC）一线化疗患者中进行了研究，对照组由24名健康个体组成。在他们化疗过程中补充了维生素C（600 mg/24h），并在化疗前后测定抗氧化性维生素（维生素A、维生素C和维生素E）的浓度。在化疗后补充了6周的维生素C，上述维生素的浓度均显著升高（P<0.05），其中，维生素C增幅最大（99.8%）。这表明补充维生素C加强了患者的抗氧化屏障，减少了化疗药物副作用的产生。

在刘娴等[20]研究中提到化疗药物顺铂通过干扰DNA复制达到抗肿瘤效果，且与给药浓度呈正相关，然而其毒副作用随剂量的增大而增加，致使其临床应用受到一定限制，联合使用维生素C是降低毒副作用、提高治疗效果的有效方法之一。有研究表明[21]大剂量维生素C注射液联合顺铂+依托泊苷（EP）方案治疗小细胞肺癌具有提高机体免疫功能、降低毒副反应发生率的作用，该研究将小细胞肺癌患者随机分成治疗组和对照组，治疗组给予大剂量维生素C配合EP方案进行治疗，对照组单纯给予EP方案治疗，治疗后对照组较治疗组IgG 、IgM有下降（P<0.05），治疗组在消化道和骨髓抑制方面的毒副反应明显减轻。

近年来有观点[22]提出多西酚氧化酶（PPO）是一个与癌症有关的新癌基因，在肺腺癌中呈高表达状态，与肺腺癌的发生发展有密切关系，三氧化二砷（As2O3）可抑制PPO活性，使肺癌细胞的增殖和磷酸化受到抑制，从而延缓了肿瘤的发生与发展，维生素C能增强As2O3对耐药性肺癌的抗癌作用，并且能明显减少As2O3的使用量，减少其毒副作用[23]。

4维生素C与靶向药物对肺癌的协同作用

尽管有文献表明在肺癌患者中使用表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂是成功的，但是接受这种治疗的患者反应率还是很低，Lee KE[24]研究了维生素C与EGFR酪氨酸激酶抑制剂——吉非替尼联合应用于肺癌细胞时是否具有协同作用，此研究使用了三种人非小细胞肺癌（NSCLC）细胞株：A549、calu-3和HCC827，表明吉非替尼联合维生素C可增加24.4%的calu-3细胞和3.3%的A549细胞表面表达EGFR蛋白，单独使用维生素C也可增加EGFR蛋白的表达，在A549细胞中，单独使用维生素C（80.5%）比单独使用吉非替尼（72.4%）更有优势。吉非替尼和维生素C也可以影响肿瘤细胞的增殖和生长，吉非替尼联合较低剂量的维生素C（0.5 mM）对A549肺癌细胞增殖的抑制作用更大（P=0.046），0.5 mM的维生素C与0.5 mM的吉非替尼联合作用时，增加的细胞抑制率>32%。由此可见，肺癌的治疗可以通过维生C联合如吉非替尼或厄洛替尼的EGFR酪氨酸激酶抑制剂来提高疗效。

然而，平均使用EGFR酪氨酸激酶抑制剂12个月后，患者会产生靶向药物耐药，NSCLC的主要获得性耐药机制是分子异常，包括EGFR-T790M突变，AXL或MET过度表达[25]。癌细胞将有氧呼吸转换为无氧糖酵解的过程在获得性耐药的发展和进展中起重要作用，维生素C能够抑制癌细胞的糖酵解，ER6细胞为了生存，将自己的代谢特征转换为更高的糖酵解，最近发现无论是还原维生素C还是氧化维生素C都可以选择性地抑制ER6细胞的活力，这可能是克服ER6细胞对EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药的机制之一[26]。

5应用维生素C的安全性

在美国的营养建议中，成人维生素C可耐受的上限摄入水平规定为2 g/d，超过该上限可能引起腹泻。然而，这是一种微不足道的不良反应，当摄入水平降低时会迅速消失。虽然有过对大剂量维生素C潜在危害的推测，但均已被证明是没有根据的[27]。

总体来说，维生素C的毒性很小，维生素C及其代谢产物仅通过泌尿途径消除。因此，当肾功能受损时，高剂量静脉注射维生素C是禁忌的[28]。Ou J等[29]在中国患者中研究静脉注射维生素C与调节电热疗法（mEHT） 联合治疗Ⅲ～Ⅳ期非小细胞肺癌患者，对于所有组中的患者均从1 g/kg开始逐渐加量至1.5 g/kg，每周试验3次，持续4周。在此试验中，口渴是主要不良反应，并且这在单独静脉注射维生素C和联合治疗组中都有观察到，患者结束治疗后口渴症状均消失。在治疗的任何阶段，在单独静脉用维生素C或联合组中，未观察到其他患者的严重毒性。

对于大多数人来说，高剂量的维生素C应该是安全的。流行病学的广泛研究表明，维生素C在许多方面具有治疗癌症的能力，在高剂量使用维生素C治疗肺癌方面进行的一些有限的研究已经取得了有希望的成果，它似乎能改善肺癌患者的生活质量和延长生存时间，应该被视为癌症患者治疗方案的一部分。

6总结

高剂量使用维生素C作为治疗肺癌的辅助疗法尚未形成统一的方案和指南。虽然在不同的研究中，维生素C在人体的使用剂量不同，但都是为了使血浆中维生素C的浓度达到药理浓度并延长其对肿瘤细胞的作用时间，从而杀伤肿瘤细胞并抑制肿瘤的转移及再增殖活性。维生素C抗肿瘤的分子机制还在进一步的研究中，但已显示出广阔良好的应用前景。

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收稿日期：2019-4-10;修回日期：2019-4-25

编辑/张建婷