高效抗反转录病毒治疗对艾滋病合并乙肝病毒感染者体内乙肝病毒基因的影响

杨生晟 徐焕新 李艳芳 毛龙火 蔡曼 王萌

[摘要]目的 探討高效抗反转录病毒治疗（HAART）对艾滋病（AIDS）合并乙肝病毒（HBV）感染者体内乙肝病毒基因（HBV-DNA）的影响。方法 选取2016年1月～2017年6月我院收治的AIDS合并HBV感染的30例患者作为研究对象，所有患者给予一线HAART治疗方案，即拉米夫定（3TC）300 mg，1次/d，富马酸替诺福韦（TDF）300 mg，1次/d，依非韦仑（EFV）600 mg，1次/d，疗程为48周，每3个月检测患者的肝功能和乙肝病毒载量。比较患者24、48周时抗HBV-DNA的总有效率;评估肝功能检测结果和不良反应发生情况;比较患者不同CD4+基线值实施HAART后48周免疫重建的总有效率。结果 患者HAART 48周时的抗HBV-DNA总有效率高于治疗24周时，差异有统计学意义（P<0.05）。20例患者的丙氨酸氨基转移酶（ALT）>40 U/L，15例患者的天门冬氨酸氨基转移酶（AST）>50 U/L，经药物保肝治疗，肝功能未发生持续损害。29例患者>200 cell/μl CD4+基线值HAART后48周的免疫重建总有效率高于≤200 cell/μl CD4+基线值HAART后48周，差异有统计学意义（P<0.05）。部分患者用药后出现不良反应，对症处理后中途无停药者。结论 采用HAART方案能有效控制AIDS并HBV感染者体内的HBV-DNA和促进患者体内的免疫重建，为后续的临床研究提供了依据。

[关键词]高效抗反转录病毒治疗;艾滋病;乙肝病毒感染;乙肝病毒基因

[中图分类号] R512.91          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2019）7（c）-0034-03

[Abstract] Objective To investigate the effect of high-efficiency antiretroviral therapy （HAART） on hepatitis B virus gene （HBV-DNA） in patients with acquired immune deficiency syndrome （AIDS） complicated with HBV infection. Methods Thirty patients with AIDS complicated with HBV infection admitted to our hospital from January 2016 to June 2017 were selected as the study subjects， all patients were given a first-line HAART regimen， namely Lamivudine （3TC） 300 mg， once a day， Tenofovir Fumarate （TDF） 300 mg， once a day， and Efeveren （EFV） 600 mg， once a day for 48 weeks， the patients′ liver function and HBV load were measured every three months. The total effective rate of anti-HBV-DNA at 24 and 48 weeks was compared. The results of liver function test and occurrence of adverse reactions were evaluated. The total effective rate of immune reconstitution 48 weeks after HAART with different CD4+ baseline values was compared. Results The total effective rate of anti-HBV-DNA at 48 weeks of HAART was higher than that at 24 weeks of HAART， the difference was significant （P<0.05）. Alanine aminotransferase （ALT）>40 U/L in 20 patients and aspartate aminotransferase （AST）>50 U/L in 15 patients， the liver function did not suffer from sustained damage after liver protection treatment. The total effective rate of immune reconstitution in 29 patients with >200 cell/μl CD4+ baseline HAART at 48 weeks was higher than that of ≤200 cell/μl CD4+ baseline HAART at 48 weeks， the difference was statistically significant （P<0.05）. Some patients had adverse reactions after medication， and there was no discontinuation after symptomatic treatment. Conclusion HAART regimen can effectively control HBV-DNA and promote immune reconstitution in patients with AIDS and HBV infection， which provides a basis for follow-up clinical research.

[Key words] High-efficiency antiretroviral therapy; Acquired immune deficiency syndrome; Hepatitis B virus infection; Hepatitis B virus gene

随着近年来社会的开放和经济的发展，日渐增多的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者给社会进步带来很大的负面影响。同时我国是成人乙肝病毒（HBV）感染的高发地区[1]。HIV和HBV存在相同的传播途径，二者易发生混合感染，且相互之间影响艾滋病（AIDS）合并HBV感染者的病情进展[2]。我国HIV和HBV混合感染的发生率为4%～11%，平均低于一般人群乙肝HBsAg携带率（9.09%），国内调查显示，HIV感染者中HBsAg阳性率为11.2%[3]。AIDS合并HBV感染时，会对其病情控制产生不利影响。高效抗反转录病毒治疗（HAART）是控制艾滋病进展的重要手段，对合并有HBV感染的AIDS患者，只有同时对HBV进行有效的抑制，才能确保患者的病情得到稳定控制。我国《国家免费艾滋病抗病毒治疗手册（第4版）》要求AIDS合并HBV感染者采用HAART方案，以强化对HBV的抑制作用[4]。本研究旨在探讨HAART对AIDS合并HBV感染者体内乙肝病毒基因（HBV-DNA）的影响，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2016年1月～2017年6月我院收治的AIDS合并HBV感染的30例患者作为研究对象，其中男24例，女6例;年龄23～65岁，平均（35.5±6.3）岁。治疗48周时1例患者因依从性差而中断HAART治疗。纳入标准：①诊断符合《慢性乙型病毒性肝炎防治指南（2010年版）》和《艾滋病诊疗指南（2011版）》标准[5-6]者;②所有患者均经酶联免疫吸附（ELISA）法初筛及蛋白印记试验确认HIV-1抗体阳性;③丙氨酸氨基转移酶（ALT）持续或反复升高，HBV-DNA>500 IU/ml患者;④既往无抗病毒治疗史患者。排除标准：①年龄<10岁患者;②合并丙型肝炎病毒感染患者;③合并活动性结核杆菌感染患者;④合并急性机会性感染未平稳控制的患者;⑤合并肿瘤并化疗中的患者。

1.2治疗方法

所有患者按《国家免费艾滋病抗病毒治疗手册（第4版）》要求的艾滋病合并HBV感染者采用国内一线HAART方案，即拉米夫定（3TC，上海迪赛诺医药有限公司，国药准字H20133270）300 mg，1次/d;富马酸替诺福韦（TDF，成都倍特药业有限公司，国药准字H20163436）300 mg，1次/d;依非韦仑（EFV，浙江华海药业股份有限公司，国药准字 H20133265）600 mg，1次/d，所有药物使用均为国家统一采购的免费药，疗程为48周，每3个月检测患者的肝功能和乙肝病毒载量。

1.3观察指标及评价标准

比较患者24、48周时抗HBV-DNA的总有效率;评估肝功能检测结果和不良反应发生情况;比较患者不同CD4+基线值实施HAART后48周免疫重建的总有效率。①采用ABI-7300型全自动荧光定量PCR仪（美国ABI公司）检测HBV-DNA水平，采用罗氏诊断产品（上海）有限公司的试剂盒（批号：20160123）。②采用AU580型全自动生物化学分析仪（美国贝克曼公司）检测肝功能水平，采用宁波美健生物科技股份有限公司的试剂盒（批号：20160108）。③不良反应包括恶心、食欲下降、头晕等。④患者24、48周时抗HBV-DNA总有效率的评价包括完全有效、部分有效和无效3个方面。其中HBV-DNA<500 IU/ml为完全有效;HBV-DNA仍未转阴但下降≥2个Ig值则为部分有效;HBV-DNA值上升或下降<2个Ig值为无效[7]。总有效率=（完全有效+部分有效）例数/总例数×100%。⑤患者不同CD4+基线值实施HAART后48周免疫重建总有效率的评价包括有效、部分有效和无效3个方面。其中CD4+计数上升>50%为有效;CD4+计数上升>30%～50%为部分有效;CD4+计数上升≤30%为无效。总有效率=（有效+部分有效）例数/总例数×100%。

1.4统计学方法

采用统计学软件SPSS 13.0分析数据，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验;计数资料以率表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1患者治疗24、48周时抗HBV-DNA总有效率的比较患者HAART 48周时的抗HBV-DNA总有效率高于治疗24周时，差异有统计学意义（P<0.05）（表1）。

2.2患者肝功能检测结果

本研究中所有抗病毒治疗患者中ALT>40 U/L者20例，占66.67%;AST>50 U/L者15例，占50.00%。治疗过程中均予以药物保肝治疗，肝功能未发生持续损害。

2.3 29例患者不同CD4+基线值实施HAART后48周免疫重建总有效率的比较患者>200 cell/μl CD4+基线值HAART后48周的免疫重建总有效率高于<200 cell/μl CD4+基线值HAART后48周，差异有统計学意义（P<0.05）（表2）。

2.4 29例患者药物不良反应情况

5例（17.24%）患者HAART过程中有恶心、食欲下降、头晕等不良反应，多数发生在服药1～2周时。24例耐受，不需特殊处理;5例给予对症处理后症状缓解，中途无停药情况发生。

3讨论

HBV是人类病毒性肝炎中最主要的病原体，全世界约有20亿人感染HBV，其中有2.4亿人为慢性HBV携带者[8]。我国乙肝患者及携带者人数众多，每年有大量患者死于HBV感染引起的相关疾病。控制HBV复制，减少病毒引起的慢性细胞损伤，阻止疾病向更为严重的肝脏疾病发展是抗病毒治疗的意义所在。HIV合并HBV感染，二者对感染者的机体组织会产生叠加伤害，治疗时需同时控制，现阶段国家免费抗HIV病毒治疗的药物中3TC和TDF对HIV和HBV两种病毒同时具有抑制作用[9]。

3TC能迅速抑制HBV-DNA的复制，从而改善肝功能，阻止慢性乙肝病情的进展，且服用方便，不良反应少，目前已被广泛用于临床活动性乙型肝炎的治疗[10-11]。随着疗程的延长，发生3TC耐药（YMDD变异）的情况增加，导致病情反复，甚至加重，TDF为近年来新纳入国家免费抗HIV的治疗药物，同样具有抑制HBV复制作用，耐药性低[12]。有研究显示，合适的HAART方案对HBV和HIV重叠感染者，能有效地抑制HBV感染，促进肝功能指标恢复正常，降低或延缓HBV耐药的发生[13-14]。本研究结果显示，使用含TDF和3TC的HAART方案对HBV和HIV重叠感染者的HBV-DNA抑制效果明显，服药24周总效率为73.33%。随着治疗时间的延长，对HBV-DNA抑制的效果明显增加，达96.55%，二者比较，差异有统计学意义（P<0.05）。29例患者>200 cell/μl CD4+基线值HAART后48周的免疫重建总有效率高于≤200 cell/μl CD4+基线值HAART后48周，差异有统计学意义（P<0.05）。5例（17.24%）患者HAART过程中有恶心、食欲下降、头晕等不良反应，多数发生在服药1～2周时。24例耐受，不需特殊处理;5例给予对症处理后症状缓解，中途无停药情况发生，故该治疗方案效果显著，治疗安全性较好[15]。

综上所述，采用HAART方案能有效控制AIDS并HBV感染者体内的HBV-DNA和促进患者体内的免疫重建，为后续的临床研究提供了依据。本研究尚存在以下不足之处：①样本量较少，在数据分析上无法确保足够的统计学意义;②观察周期较短，对患者今后长期的治疗效果评估有待继续观察;③对抗病毒治疗过程中的其他指标，如CD4+淋巴细胞水平、HBV-DNA耐药基因检测及HIV-RNA的检测等监测不够。因此，将在下一步工作中着重进行观察和探讨。

[参考文献]

[1]蒋园园，邓冬安，唐水艳.某医院9365例孕妇乙型肝炎、梅毒和艾滋病检测结果分析[J].应用预防医学，2015，21（5）：312-313.

[2]兰青，范晶华，陈一晖，等.艾滋病合并乙型肝炎患者乙肝病毒血清学与HBV-DNA的关系[J].昆明医科大学学报，2015，36（4）：152-156.

[3]王爱华，肖亚洲，熊黎黎，等.湖南省2011～2015年孕产妇艾滋病、梅毒与乙肝检测结果分析[J].实用预防医学，2017， 24（7）：833-835.

[4]田宏，苏敏，李常惠，等.辽宁省预防艾滋病、梅毒和乙肝母婴传播措施与效果[J].中国妇幼卫生杂志，2015，6（6）：79-81.

[5]袁平戈.2010年慢性乙型肝炎防治指南解读[J].现代医药卫生，2011，27（19）：2881-2883.

[6]中华医学会感染病学分会艾滋病学组.艾滋病诊疗指南（2011版）[J].中华传染病杂志，2011，29（10）：629-640.

[7]温小凤，蒋忠胜，张鹏，等.艾滋病合并慢性乙肝患者HAART的时机探讨[J].广东医学，2016，37（23）：3552-3554.

[8]EI-Serag HB.Epidemiology of viral hepatitis and hapato-celluar carcinoma[J].Gastroenterology，2012，142（6）：1264-1273.

[9]Thio CL，Seaberg EC，Skolasky R Jr，et al.HIV-1，hepatitis B virus，and risk of liver-related mortality in the multisenter cohot study（MACS）[J].Lancet，2002，360（9349）：1921-1926.

[10]陳仁芳，郑毓芳，徐淑凡，等.基于替诺福韦和拉米夫定初始联合的高效抗反转录病毒治疗艾滋病合并乙型肝炎病毒感染72周的疗效[J].中华临床感染病杂志，2013，6（3）：153-156.

[11]刘胜昔.替诺福韦与拉米夫定联合治疗艾滋病合并乙型肝炎病毒感染疗效观察[J].河北医药，2017，39（4）：589-591.

[12]何宗运.替诺福韦酯联合拉米夫定治疗艾滋病合并乙型肝炎病毒感染的临床疗效及安全性研究[J].中华实验和临床感染病杂志（电子版），2015，9（2）：256-258.

[13]罗敬福，陈冰，杨夙昕，等.艾滋病病毒感染合并慢性乙型肝炎抗病毒治疗疗效观察[J].当代医学，2016，22（13）：146-147.

[14]马玉梅.三联疗法治疗艾滋病合并慢性乙型肝炎1例临床分析[J].中国医科大学学报，2016，45（11）：1043-1045.

[15]陈彩兰.艾滋病合并慢性乙肝使用替诺福韦后乙肝病毒受抑制的临床研究[J].泰山医学院学报，2015，36（12）：1385-1386.

（收稿日期：2018-12-03  本文编辑：刘克明）