抗心磷脂抗体阳性的系统性红斑狼疮临床特点和预后分析

张 莹，温利辉，王美美，张缪佳，钱 先，刘 琳，魏 华，冯学兵，孙凌云

0 引 言

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种慢性自身免疫性疾病，其临床和血清学表现具有异质性［1］。SLE患者血浆中存在多种自身抗体异常，包括抗核抗体（antinuclear antibodies，ANA）和抗磷脂抗体（anti-cardiolipin antibodies，aPL），如抗心磷脂抗体（aCL），抗β2糖蛋白I抗体（β 2-GPI）或狼疮抗凝物。普遍认为SLE患者aCL与心磷脂/β2-GPI复合物反应是aPL的重要组成部分［2］。aPL是抗磷脂抗体综合征（antiphospholipid syndrome，APS）的标志抗体，并与不良妊娠、血栓形成有关。据报道，20%～40%的SLE患者aPL阳性，其中约90%aCL阳性。50%～70%aPL阳性的SLE患者在随访20年后会发展成APS［3］。

对于aCL/aPL抗体是否会影响SLE患者的临床表现和预后尚无定论。本研究旨在通过多中心回顾性队列研究，探讨aCL抗体阳性SLE患者的临床特点及预后。

1 资料与方法

1.1 研究对象通过江苏省风湿病学会狼疮协作组通过网站Cinkate Corp（http：//sys.91sqs.com/sle）收集1999年1月1日至2009年12月31日江苏省内住院的SLE患者资料。研究对象设定为首次入院并检测aCL的SLE患者495例，排除诊断信息不明患者。SLE的诊断符合美国风湿病学会制定/修订的SLE分类标准［4-5］。对纳入研究患者进行电话随访，记录患者生存状态。如患者死亡，则记录死亡时间及原因。生存时间定义为首次入院至死亡的时间。失访未获得患者的生存状态的病例按结尾数据处理。

研究方法具体参考文献［6］。从数据库中提取患者临床资料，包括性别、年龄、疾病持续时间、诊断时间、疾病活动、受累器官、实验室检查结果、治疗方案、随访时间及死亡原因。根据SLE疾病活动指数（SLE disease activity index，SLEDAI）计算疾病活动性，根据系统性狼疮国际合作组/美国风湿病学会损伤指数（SLE damage index，SDI）评价器官损伤。具有以下表现之一被定义为器官受累：①皮肤黏膜：皮疹、黏膜溃疡、皮肤血管炎/栓塞、脱发、盘状红斑、血管神经性水肿或脂膜炎；②肌肉骨骼：关节炎/关节痛、肌炎/肌痛；③神经精神：头痛、癫痫、脑血管炎、脑血管疾病、脱髓鞘综合征、脊髓病、无菌性脑膜炎、小脑性共济失调、单神经病、多发性神经病、精神病、急性混乱状态、情绪障碍（抑郁/狂躁）；④心肺功能：浆膜炎、心肌炎、间质性肺病、肺动脉高血压、肺出血/血管炎、心力衰竭、心律失常、心脏瓣膜功能障碍；⑤肾：蛋白尿、血尿、血清肌酐升高或肾小球滤过率异常、高血压（肾、相关）、活检证实狼疮性肾炎；⑥胃肠道：腹膜炎、腹水、吸收不良、肝功能异常、肠系膜血管炎、狼疮肠胃炎、胰腺炎；⑦血液系统：溶血性贫血、白细胞减少、血小板减少。所有数据匿名采集。aCL阳性定义为ELISA检测aCL抗体免疫球蛋白（Ig）G，IgM和（或）IgA＞12 U/mL。

1.2 统计学分析使用SPSS 21.0软件进行数据分析，使用Graph Pad Prism 6.0绘制Kaplan-Meier生存曲线。符合正态分布的计量数据用均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验，符合偏态分布的数据用 M（P25，P75）表示，组间比较采用 Mann-Whitney检验。计数资料用百分比表示，组间比较采用卡方检验或Fisher精确检验。两组间的生存状态的比较采用Log Rank检验。以P≤0.05表示有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般情况本研究纳入SLE患者495例，发病年龄 34.1（24.8，42.0）岁，病程 1.00（0.17，4.13）年。其中47例（9.5%）患者入院SDI≥1，376例（76.4%）患者入院SLEDAI＞9，随访时间7.67（6.50，10.42）年，随访结束总死亡人数72例（14.5%）。见表1。

表1 纳入SLE患者的一般情况Table 1 General data of SLE patients

2.2 临床特点比较aCL阳性患者146例。aCL阳性组女性所占比例（96.6%）显著高于aCL阴性组（90.8%），差异有统计学意义（P＜0.05）。aCL阳性组贫血与C3降低发生率、抗核抗体阳性及抗dsDNA抗体阳性比例均显著高于aCL阴性组（P＜0.05）。与aCL阴性组相比，aCL阳性组接受环磷酰胺免疫抑制治疗比例较高（P＜0.05）。2组患者风湿免疫病家族史、皮肤黏膜受累（颊部红斑、盘状红斑、光过敏、口腔溃疡、皮肤血管炎）、浆膜炎、关节炎、肌肉骨骼受累、心肺受累、神经精神受累、肾脏受累、胃肠受累、血液受累、入院时SLEDAI＞9分、入院SDI≥1分等差异无统计学意义（P＞0.05）；2组患者转氨酶升高、低蛋白血症、白细胞减少、血小板减少、抗Sm抗体、接受激素、接受抗疟药和其他免疫抑制剂治疗差异亦无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 aCL阳性和aCL阴性SLE患者首次入院的临床和血清学特征Table 2 Clinical and serological characteristics of SLE patients with and without aCL at first admission

2.3 病死率及原因比较aCL阳性组首次入院1年内死亡7例，阴性组死亡27例，病死率差异无统计学意义（P＞0.05）。2组随访时间分别为7.33（6.42，9.58）年和 7.83（6.58，10.9）年，差异无统计学意义（P＞0.05）。随访结束时，aCL阳性组死亡20例、阴性组死亡52例，2组病死率差异无统计学意义（P＞0.05）。Kaplan-Meier生存分析显示，aCL阳性组首次入院后1年、5年、10年的生存率分别为94.5%、89%、82.9%，差异无统计学意义（P=0.776），见图1。aCL阳性组主要死亡原因是狼疮脑病（6例，30.0%）、肾衰竭（5例，25.0%）、心脏衰竭（4例，20.0%）、感染（3例，15.0%）；aCL阴性组主要死亡原因依次是感染（21例，40.4%）、狼疮脑病（11例，21.2%）、心脏衰竭（5例，9.6%）和肾衰竭（4例，7.7%）。

图1 Kaplan-Meier生存曲线分析aCL阳性和阴性SLE患者生存率Figure 1 The survival rates of SLE patients with and without aCL by Kaplan-Meier survival curve

3 讨 论

aCL是抗磷脂抗体综合征的标志性抗体之一，常见于SLE及其他自身免疫性疾病，有IgG、IgA、IgM这3种亚型。目前修订的SLE分类及诊断标准将aCL纳入诊断SLE的参考条件，可能与SLE患者病态妊娠、血栓形成、溶血性贫血、血小板减少、神经精神狼疮相关［7］。在本研究中，aCL阳性的SLE患者外周静脉血栓、入院前流产史差异无统计学意义，可能与数据库未筛查血管彩超或血管造影，已经并未获得患者随访中的妊娠信息有关。本研究发现aCL阳性组贫血、C3降低发生率高，这与既往研究结论一致［8-10］。C3降低和SLE患者溶血性贫血相关［11］。但研究并未观察到aCL阳性和血小板减少、神经精神狼疮的相关性，推测原因在于SLE血小板减少与抗血小板抗体（针对血小板膜糖蛋白）关系更密切［12］。本研究中，aCL阳性组和阴性组心肺受累、神经精神狼疮、狼疮性肾炎发生率差异无统计学意义。推测原因在于本研究入组为首次入院患者，病程相对短，心肺受累、神经精神狼疮发生率低有关；另外，本研究中狼疮性肾炎是通过尿蛋白和血肌酐诊断，可能导致部分隐匿性狼疮肾炎漏诊。关于aCL/aPL与ANA阳性、dsDNA阳性、血小板减少、心肺受累、狼疮性肾炎的相关性报道不一致［7，9］；可能提示aCL/aPL阳性SLE患者受遗传背景的影响表现出不同的疾病表型［13］。

aPL对SLE患者预后和生存状态的影响存在争议。Ruiz-Irastorza等［14］证实，随访 5年无论是否发生APS，aPL阳性SLE患者器官损伤风险增加。Taraborelli等［15］对262例病程5～10年的SLE患者进行长达15年随访，认为aPL阳性和器官损害密切相关。Broder等［16］进一步证实，aPL显著提高合并终末期肾病的SLE患者全因死亡率。但是来自国内的研究发现，合并APS的SLE患者的累积死亡率并不显著高于未合并APS的SLE患者［17］。本研究结果显示，aCL阳性和首次入院SLE疾病活动度SLEDAI评分、SDI评分无相关性。虽然aCL阳性组死于重要器官损伤（如狼疮脑病、肾衰竭、心肺疾病）的比例增加，但aCL阳性和阴性SLE患者的长期存活率相似。不同研究结论之间的差异可能部分归因于纳入的患者病程和疾病阶段不同。此外，我们发现aCL阳性组接受环磷酰胺治疗的比例大，长期的治疗策略尤其是免疫抑制药物可能会影响SLE的预后。

本课题组前期研究发现，SLE患者主要死亡原因是感染、重要器官（神经精神、肾脏、心肺）受累［6］。本研究发现，aCL阴性SLE患者主要死亡原因同SLE患者；而aCL阳性SLE患者虽然更多接受环磷酰胺治疗，但患者主要死亡原因为重要器官受累，其次是感染。我们分析可能原因如下：①本研究统计了首次入院后使用CTX的患者比例，并未分析CTX的累计使用量，感染可能和CTX的累计使用量关系更密切。在长期随访中多种因素可能会影响感染的发生，如新型免疫抑制剂他克莫司、吗替麦考酚酯、免疫调剂丙种球蛋白、胸腺五肽等。②aCL阳性组尽管在首次入院时重要器官受累和aCL阴性组无差异；但不排除aCL阳性组随病程进展更易出现器官受累，这也可能导致aCL阳性SLE死于重要器官衰竭比例增加。本项多中心研究中约30%SLE患者aCL阳性。

本研究表明，aCL阳性和阴性的SLE患者的临床和血清学特征略有不同，aCL阳性和病情缺乏显著相关性；aCL阳性患者更多接受环磷酰胺治疗，长期随访aCL阳性和阴性SLE患者生存率无显著差异。本研究因回顾性研究部分资料不全，无法对aCL滴度和亚型进行分析，研究中未包括狼疮抗凝物或抗β2-GPI抗体的研究；终点观察是电话随访，无法对受试者其他器官受累及生活质量等进行全面评估。以上均可作为今后研究的改进方向。