托吡酯联合丙戊酸钠对癫痫患儿脑电图及血清APN、leptin水平变化的影响

朱炯炯,楼良潮

(中国人民解放军联勤保障部队第906医院，浙江 宁波 315000)

癫痫(epilepsy,EP)[1]是多种病因引起脑部神经元突发性异常放电所致暂时中枢神经系统失常的长期性神经系统疾病。其特点是长期性反复性突然性抽搐[2]，分为痉挛性(约60%)和非痉挛性抽搐(约40%)。癫痫患者常常伴有脑损伤，包括认知功能损害、形态生理功能改变、病情发作时引发的外伤、心理压力导致精神行为异常等[3]。10岁之前是癫痫高发年龄段，研究发现，儿童癫痫患病率占癫痫总患病率50%左右，严重影响患儿成长，危害身心健康。癫痫目前无法根治，抗癫痫药可以抑制神经元过度放电或遏制异常放电扩散，能控制70%抽搐发作[4]，是临床治疗EP的首选方案，若药物无效也可以利用迷走神经刺激疗法、外科手术、饮食治疗等控制癫痫发作。目前托吡酯(Topiramate,TPM)和丙戊酸钠(Valproate,VPA)被证明能有效安全治疗癫痫[5]，已经成为医治小儿癫痫的常用方案，但临床多以单药治疗为主要手段，对联合用药的研究较少。本研究旨在探讨托吡酯联合丙戊酸钠对癫痫患儿脑电图、血清脂联素(Adiponectin,APN)、瘦素(leptin)水平、体质量及糖代谢指标变化的影响，为临床药物选择和应用提供一定依据，现报告如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选择2017年1月至2018年1月我院神经内科收治的小儿癫痫患者。纳入标准：①符合国际癫痫联盟[6]中癫痫诊断标准；②年龄为6～12岁；③治疗前每月发作>3次。排除标准：①对本治疗所使用药物成分过敏者；②既往1月内使用抗癫痫药物者；③精神病患者；④心脑血管、肝肾和造血系统等严重危及生命的原发性疾病者。脱落标准：①不能坚持或未按治疗方案执行的受试者；②临床研究过程中出现严重的合并症或并发症者；③中途要求退出的受试者。根据研究设计选择符合条件的癫痫患儿，分为托吡酯治疗组、丙戊酸钠治疗组及联合治疗组，每组各20例。其中托吡酯组平均年龄(8.91±2.10)岁，平均病程(10.28±2.65)个月，均为部分性发作；丙戊酸钠组平均年龄(8.62±1.85)岁，平均病程(10.63±2.48)个月，均为全身性发作；联合组平均年龄(8.23±1.55)岁，平均病程(10.52±2.47)个月，包括全身性、部分性及其他类型发作共20例。三组患者一般资料比较均无统计学意义(均P>0.05)。所有患儿家属对本研究治疗方案知情，且签署知情同意书。伦理委员会编号：2016(伦)L-016。

1.2方法

托吡酯组服用药物(西安杨森制药有限公司，国药准字：H20020555)的初始剂量为0.5～1.0 mg·kg-1·d-1，每5～7d加量一次，每次加量0.5～1.0mg·kg-1·d-1，逐渐增加剂量至完全控制发作(排除加量至目标剂量5mg·kg-1·d-1仍未控制发作者，需加用其他癫痫药物治疗的患儿)，2次·d-1；丙戊酸钠组服用(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字：H32020847)，初始剂量10～20mg·kg-1·d-1，逐渐增加剂量至完全控制发作剂量(排除加量至目标剂量30mg·kg-1·d-1仍未控制发作，需加用其他癫痫药物治疗的患儿)，3次·d-1；联合组服用托吡酯联合丙戊酸钠，用法用量与前两组相同。三组药物治疗疗程均为3个月。

1.3判断标准

连续治疗3个月后，观察治疗效果：患儿临床症状消失，完全无发作为临床控制、发作频率减少≥75%为显效、75%>发作频率减少≥50%为有效、发作频率减少<50%或加重为无效。

1.4观察指标

①观察三组患儿治疗前后脑电活动情况 使用数字化脑电图仪记录患者脑电图变化，划分为α(8～13Hz)、β(14～30Hz)、δ(0.5～3Hz)、θ(4～7Hz)共4个频域。由取得脑电图医师资格证医师计算患儿40min内癫痫样放电数目及1min内α、β、δ、θ波数目；②观察三组患儿治疗前后血清APN、leptin水平变化 在治疗前后分别抽取三组患儿清晨空腹静脉血5 mL，采用ELISA法测定血清中APN、leptin水平；③观察两组患者临床疗效；④观察记录不良反应情况。

1.5统计学方法

2结果

2.1三组患儿组内治疗前后脑电活动情况比较

治疗前，3组脑电活动情况比较无显著差异；治疗后，3组电活动情况均显著改善，且联合组优于托吡酯组和丙戊酸钠组，差异具有统计学意义(F1=211.26，F2=122.68，F3=62.36，F4=121.13，F5=106.49，均P<0.001)，见表1。

表1 三组患儿组内治疗前后脑电活动情况比较

注：*表示三组治疗后比较；#表示与托吡酯组比较，P<0.05；●表示与丙戊酸钠组比较，P<0.05。

2.2三组患儿治疗前后APN、leptin水平比较

治疗前三组APN、leptin水平比较无显著差异；治疗后，APN、leptin水平均明显改善，联合组APN水平明显高于托吡酯组和丙戊酸钠组，leptin水平明显低于托吡酯组和丙戊酸钠组，差异均具有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.3三组患儿治疗前后临床疗效比较

联合组临床疗效95.0%(19/20)明显高于托吡酯组75.0%(15/20)和丙戊酸钠组60.0% (12/20)，差异均具有统计学意义(χ2=6.894，P=0.031)，见表3。

2.4三组患儿不良反应情况比较

联合组总不良反应率15.0%(3/20)与托吡酯组的30.0%(6/20)、丙戊酸钠的25.0%(5/20)比较，差异无统计学意义(χ2=1.304，P=0.521)，见表4。

Table 2 Comparison of APN，leptin levels among the three groups before and after

注：*表示三组治疗后比较；#表示与托吡酯组比较，P<0.05；●表示与丙戊酸钠组比较，P<0.05。

表3 三组患儿治疗前后临床疗效比较[n(%)]

表4 三组患儿不良反应情况比较[n(%)]

3讨论

3.1癫痫病因及分类

癫痫主要病因是器质性精神障碍、遗传性或代谢问题[7]，但在60%的病例中，病因皆为未知[8]。按癫痫种类可分为局部癫痫、全身性癫痫、局灶性或全身性不明的癫痫综合征及特殊综合征。癫痫综合征又可分为特发性、症状性、可能症状性或隐源性等等，而以发作类型可大体分为两类[9]，发作开始后大脑皮层全面放电的被称为“整体发作”，一部分脑放电引起的被称为“部分发作”。整体发作分为全身强直痉挛的大发作和无痉挛丧失意识失神性的小发作等。部分性发作分为伴意识障碍的复杂部分发作和不伴意识障碍的单纯部分发作，其中部分脑放电后扩散全范围，引发的类大发作也视为部分性发作。

3.2托吡酯联合丙戊酸钠治疗癫痫患儿的作用机制

研究表明托吡酯和丙戊酸钠容易导致体重减少或增加，两药均为治疗癫痫病的有效药物，但单独用药副作用明显，因此，探讨托吡酯联合丙戊酸钠对癫痫患儿脑电图及血清APN、leptin水平变化的影响对临床有着重要意义[10-11]。托吡酯是一种新型抗癫痫药物，作用机制包括：①选择性阻断依赖性Na+通道，限制动作电位持续、重复放电，减少动作电位数目，抑制异常脑电活动；②增强γ-氨基丁酸(GABA)神经抑制作用；③对神经元Na+内流抑制，减轻神经元损伤。丙戊酸钠是临床常用广谱抗癫痫药，作用机制包括：①抑制神经细胞膜Ca2+和Na+的通透性，减弱T型Ca2+电流，提高动作电位阈值；②使抑制性神经递质GABA浓度升高，增强神经细胞抑制作用；③降低兴奋性神经递质天门冬氨酸、谷氨酸浓度，减弱神经兴奋性组织脑电活动扩散。

3.3联合治疗对癫痫患儿脑电图及血清APN、leptin水平具有重要意义

关于托吡酯联合丙戊酸钠用药能更有效抑制异常脑电活动的研究较多，本研究结果显示，治疗后联合组痫性放电次数明显低于丙戊酸钠组和托吡酯组，也说明联合治疗的疗效更好，同时副作用与单独用药相比无显著差异，不良反应多发生于药物加量期，症状轻微，患儿均能耐受，维持治疗过程中均出现减轻或自行消失。进一步提示托吡酯联合丙戊酸钠有助于改善癫痫患儿异常脑电活动，疗效显著，安全性较高。而BMI变化是服用抗癫痫药后最主要的不良反应，EP患者多为儿童，耐受能力差，70%的患儿使用丙戊酸钠后体重会增加，80%患儿使用托吡酯后体重会减轻。临床上如出现不良反应后，医护人员应为患儿家属及时讲解，减慢加药速度，进行个体化调整。

托吡酯联合丙戊酸钠治疗EP患儿国内外已有较多文献报道，但对托吡酯联合丙戊酸钠治疗EP患儿脑电图及血清APN、leptin水平变化的影响研究较少。脑电图是通过电极将脑部自身产生的微弱生物电放大收集记录的曲线图，测量电压波动可直接反映癫痫患者脑功能状态[12]。APN是一种由脂肪细胞分泌的蛋白质激素，显著增强胰岛素敏感性，促进糖吸收和脂肪细胞氧化，调控脂糖代谢功能，与BMI呈负相关[13]。Leptin是一种蛋白质荷尔蒙，加快新陈代谢，调节脂肪储量，影响多种神经内分泌激素分泌，导致食欲下降体重减轻，与BMI呈负相关[14]。以脑电活动情况判定癫痫治愈情况，APN、Leptin水平联合评估副作用的影响。本研究结果显示，治疗后三组电活动情况均显著改善，且联合组优于托吡酯组和丙戊酸钠组，联合组APN水平明显高于托吡酯组和丙戊酸钠组，leptin水平明显低于托吡酯组和丙戊酸钠组。一般认为Leptin能使大量贮存的能量转变成热能释放而增加能量消耗，导致消瘦和体重下降，托吡酯在治疗后应该引起瘦素水平升高而非降低，本实验中治疗后托吡酯组leptin较治疗前明显降低，其可能提示体重下降有多重内分泌机制参与并具有个体差异性，药物通过中枢调节反馈和能量代谢途径可能不是托吡酯治疗后BMI下降的主要原因。同时联合组临床疗效明显高于托吡酯组和丙戊酸钠组，联合组、托吡酯组、丙戊酸钠总不良反应率比较，差异无统计学意义，进一步证实托吡酯联合丙戊酸钠疗效确切，副作用低。

综上所述，托吡酯联合丙戊酸钠能更有效地控制癫痫患儿脑电活动，对血清APN、leptin水平变化影响不大，在单药治疗效果不佳的情况下，可考虑联合用药。