1例共济失调毛细血管扩张症临床特征及基因突变分析

陈晓轶 朱永杰 索军芳 王 莉 陈国洪

河南省儿童医院 郑州大学附属儿童医院 郑州儿童医院，河南 郑州 450000

共济失调毛细血管扩张症(ataxia telangiectasia，A-T)又称Louis-Bar综合征，为一种罕见的常染色体隐性遗传性疾病，发生率1/40 000～1/100 000[1]，是累及神经、血管、皮肤、网状内皮系统、内分泌系统等的原发性免疫缺陷病，1926年SYLLABA和HENNER等首先报道，1988年GATTI等[2]运用遗传连锁分析，将其致病基因定位于人类染色体11q22-23，目前研究认为其突变基因为ATM基因。临床特征主要表现为进行性加重小脑变性，肌张力障碍，毛细血管扩张，免疫缺陷，肿瘤易感性及放射敏感，生长发育迟缓，性腺萎缩，胰岛素抵抗型糖尿病[3]。本研究报道1例经基因检测明确诊断的共济失调毛细血管扩张症患者，并复习相关文献，总结该病临床表型、基因突变特点及治疗相关问题。

1 病例资料

纳入2017-09-14在郑州儿童医院神经内科住院治疗的1例患者，临床诊断符合共济失调毛细血管扩张症诊断标准[4-5]。患儿女，6岁9个月，神经系统症状起病年龄为2岁，自幼反复急性上呼吸道感染，其父母及一兄均体健。以“走路姿势异常4年9个月，加重半月”收入神经内科病房，1岁6个月开始独走，2岁起出现走路姿势异常，步态不稳，易跌倒，智力发育较同龄儿落后，言语含糊不清，语音偏低，不伴抽搐症状，曾在当地医院就诊，诊断为“脑性瘫痪”，间断康复治疗，效果欠佳，平素易患“急性上呼吸道感染”，10余次/a，每次病程持续1周左右，曾因“结膜充血”在当地诊断为结膜炎给予外用药物治疗，半月前患儿再次出现急性上呼吸道感染症状，伴低热，热峰37.8 ℃，自行口服药物治疗，体温降至正常，后出现走路姿势异常加重，表现为开始走路时右上肢后旋、左上肢前伸，伴头歪向左侧，脊柱右侧扭曲，易跌倒。患儿系G2P2，无缺氧窒息抢救史，出生体质量3.0 kg，无药物及食物过敏史，无外伤及手术史，预防接种按计划免疫进行，父母均体健，否认遗传性疾病及代谢性疾病家族史，一兄，18岁，身体健康。体格检查：T 36.8 ℃，P 96次/min，R 22次/min，BP 96/60 mmHg，体质量14.2 kg，身高116 cm，神志清，精神反应一般，呼吸平稳，全身皮肤无黄染、皮疹、出血点，无鲨鱼皮样斑，背部可见3块牛奶咖啡斑，最大直径为2.0 cm×1.5 cm，球结膜充血明显(图1)。浅表淋巴结未触及肿大，双瞳孔等大等圆，直径0.3 cm，对光反射灵敏，双侧眼球各方向活动无明显受限，无眼球震颤。咽稍充血，双侧扁桃体Ⅰ度肿大，颈软，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音。心音有力，心律齐。腹软，无压痛，肝、脾肋下未触及，肠鸣音正常。四肢暖，四肢肌力、肌张力基本正常，双侧膝腱反射对称引出，双侧巴宾斯基征及凯尔尼格征阴性，布鲁津斯征阴性，踝阵挛阴性。闭目难立征阳性，指鼻试验阳性，快速轮替试验阳性。

辅助检查：(1)淋巴细胞亚群示：T淋巴细胞(CD3+) 53%↓，T8淋巴细胞 (CD3+CD8+) 20%，T4淋巴细胞 (CD3+CD4+) 17%↓，CD4/CD8 0.84，NK细胞(CD16+56+) 40%↑，B细胞(CD19+) 4%↓。(2)神经元特异性烯醇化酶测定33.09 ng/mL(0～16.3)↑，甲胎蛋白118.90 ng/mL(0～7)↑，癌胚抗原12.17 ng/mL(≤4.7)↑。(3)腹部彩超示，双侧卵巢显示不清，肝、脾肾未见明显异常，甲状腺，子宫未见明显异常。(4)头颅MRI显示小脑萎缩(图2)。

2 讨论

共济失调毛细血管扩张症(ataxia telangiectasia，A-T)又称Louis-Bar 综合征(OMIM编号：208900)，是一种较为罕见的常染色体隐性遗传性疾病，发生率 1/40 000～1/100 000[1]。该病主要累及神经系统、内分泌系统、免疫系统、网状内皮系统、皮肤等。其发病机制与ATM基因突变有关，该基因1995年由SAVITSKY等[6-7]克隆。ATM基因(OMIM编号：607585)属于一种DNA修复基因，定位于染色体11q22-23，长度为150 kb，含有66个外显子(4个非编码区和62个编码区)，编码一个13 kb长度的转录区，其编码产物为ATM蛋白，属于一种丝/苏氨酸蛋白激酶，分布于细胞核和细胞质。ATM基因突变具有极高的异质性，突变形式和种类具有多样性。到目前为止，国内外已报道984种ATM基因突变与该病相关(http：//www.hgmd.cf.ac.uk/ac/gene.php? gene=ATM)，多数为复合杂合突变，突变位点遍布基因全长，无热点突变，突变形式包括错义突变、无义突变、剪切位点突变、小片段插入/缺失突变、大片段缺失和同义突变等，以无义突变和移码突变为主[8-10]，我国目前已报道20余例存在基因突变，本例患者发现2个复合杂合突变，均为新发突变，36号外显子移码突变c．5435(exon36)_c．5436(exon36)insT；p．A1812Afs*11，该突变来源于父亲，c．8672-1(IVS59)delG，剪切位点上的插入缺失突变，该突变来源于母亲，OMIM、HGMD、Clinvar数据库均未发现疾病相关性报道。

图1 球结膜充血明显 图2 头颅MRI显示小脑萎缩 Figure 1 Bulb conjunctival hyperemia Figure 2 Cranial MRI shows cerebellar atrophy

图3 基因结果Figure 3 Gene results

共济失调毛细血管扩张症临床表现复杂多样，临床表型与基因表型密切相关，临床表型与ATM蛋白活性相关，ATM蛋白活性越高、临床症状越轻[11]。神经系统症状常为首发症状，主要表现为进行性小脑共济失调，多在婴幼儿期出现，常表现为独坐不稳，学步期行走不稳。部分患者独走早期阶段正常，5岁之内神经系统症状常无明显进行性加重情况，常被误诊为共济失调性脑性瘫痪[12]。本例患者2岁左右因“行走不稳”在当地诊断为“脑性瘫痪”，间断康复治疗效差。神经系统症状常进行性加重，多数患者学龄期出现行走困难，需要辅助设施完成行走，10多岁时常需轮椅辅助，12～15岁后神经系统症状多不再继续进展。部分年长儿常伴流涎、舞蹈病、手足徐动症、肌张力障碍、肌阵挛样抽动、震颤及其他锥体外系症状，如运动障碍、动作迟缓等[13-15]。该病一般不影响视力及视敏度，眼部症状常表现为眼球震颤，斜视等[16-17]。

共济失调毛细血管扩张症2/3患者存在免疫功能异常，主要表现为免疫球蛋白降低，易罹患自身免疫性疾病，如免疫性血小板减少性紫癜、关节炎、白癜风等。1/4患者存在慢性肺部疾患，呼吸道症状早期干预，可一定程度上预防支气管扩张，复发性肺炎、肺纤维化和肺间质疾病等症发生[18]。肿瘤易感性为共济失调毛细血管扩张症重要特征之一，20岁之前患者易患淋巴瘤和白血病。成人常罹患实体瘤，包括乳腺癌、肝癌、胃癌和食管癌。目前尚不能明确易患肿瘤的高危因素，然而有研究发现持续淋巴结肿大及不明原因发热是肝癌预警症状[19-21]。该病对放射线敏感，尤其对X线及γ射线敏感，肿瘤患者放射治疗及其他原因放射线接触均有害，临床诊治时需尽量减少X线暴露次数并降低辐射剂量，儿童期患者易患肺炎，临床医生在怀疑本病时需经验性应用抗生素治疗，尽量减少X线应用，尽可能降低对患者伤害。多数患者病程中逐渐出现内分泌系统症状，主要表现生长激素分泌不足，智能发育落后，性腺发育不全及青春期发育延迟，女性较男性更为显著，本例患者腹部彩超提示卵巢显示不清，考虑可能与卵巢萎缩有关[22]，疾病后期常出现胰岛素抵抗型糖尿病[23-24]。球结膜毛细血管扩张为该病重要体征之一，球结膜毛细血管扩张多在5～8岁年龄段出现，然而有些患者出现时间较晚甚至不出现该体征。球结膜毛细血管扩张常被误认为结膜炎等至眼科就诊，该患儿曾误诊为结膜炎外用药物治疗，症状无缓解，这一点值得儿科医师重视，以免延误诊断。

典型共济失调毛细血管扩张症具备进行性小脑共济失调，球结膜毛细血管扩张，免疫缺陷易患反复呼吸道感染，性腺萎缩或发育不全等临床特征，结合血清AFP、CEA、NSE显著增高，T淋巴细胞显著减少，头颅影像学示小脑萎缩等检查结果，临床诊断该病不难，明确诊断需进一步完善ATM基因检查，部分患儿在症状不典型时，需与脑性瘫痪、Friedreich共济失调、先天性眼球运动性失用症、神经元蜡样脂褐质沉积症相鉴别[25]。

该病预后不良，患者多在儿童期或10岁以后死亡，最常见死因为肺部疾病及肿瘤，各占1/3。但随着诊治水平提高，该病平均寿命可延长至25岁左右[26-32]，到目前为止该病无特异治疗方案，临床仍以对症、支持治疗为主。专业语言、体能训练有助于改善患者语言及运动功能，但不能从根本上减缓或阻止神经变性过程发生，氯硝西泮、加巴喷丁等可改善肌张力障碍等神经系统症状。IgA缺乏患者在输注红细胞时需应用洗涤红细胞，以减少过敏反应发生，淋巴细胞减少，共济失调毛细血管扩张症患者合并肿瘤，需长期应用强的松或化疗药物时，需定期检测T淋巴细胞数量及功能，一旦发现淋巴细胞数量减少，需预防性应用抗生素预防条件致病菌感染。呼吸肌力量训练能提高AT患者呼吸肌功能并提高生活质量，综合合理治理能显著提高患儿生存质量，肿瘤患者可采用造血干细胞移植等，抗氧化剂及基因靶向治疗有待进一步研究。