脊髓小脑性共济失调的研究进展

桑庆庆 桑道乾

蚌埠医学院第一附属医院神经内科，安徽 蚌埠 233000

脊髓小脑性共济失调(SCA)是一组常染色体显性遗传的进行性加重的神经系统退行性疾病，核心症状为小脑共济失调，可伴锥体外系征、锥体束征、动眼神经功能失调、视神经萎缩、外周神经病变、情绪和认知功能障碍等[1]。近年来发现还可伴其他系统改变，如骨结构异常，内分泌、心血管系统及皮肤病征等。SCA是小脑性共济失调(HA)中最主要的类型，其发病率(0.3～4.0)/100万[2-3]，发病率在不同的地理和民族群体之间有明显差异，通常存在创始人效应[4-5]。依据致病染色体、基因位点与编码产物的异常，按发现的致病基因的时间顺序编号，SCA可分为40余型，已发现有46个基因座/基因负责SCA，且有35种因果基因被确定[6]，SCA48是SCA最新报道的亚型[7]。

SCA3是其中最多见的亚型，在中国SCA患者中占48%～49%[8]，其次是SCA2、1、6和7[9]。SCA具有明显的遗传异质性和致病基因剂量效应，发病年龄及临床症状多互相重叠[10-11]，仅根据其症状、体征、辅助检查难以确诊。因此基因测序是目前唯一有效的诊断方法，约1/3的家庭仍然没有基因诊断[12]。

1983年HARDING[13]基于临床症状、体征及神经系统检查设计其临床分类，可分为三类但确诊和分型仍然依赖于基因检测。后人根据发病机制将SCA分为以下4种：(1)编码区内三核苷酸(CAG)异常扩增：SCA1-3、6、7、17、齿状核-红核-苍白球-路易氏体萎缩；(2)非编码区内基因重复扩增，基因表达调控异常，使转录过程中RNA结合蛋白的积累，其可引起RNA毒性并导致疾病发病，包括SCA8；(3)特定基因的替换、缺失、错义和无义突变，见于SCA4、SCA13-16、SCA27、SCA28，常规突变(例如错义和无意义)和非编码扩展仅占所有SCA人口的8%[14]；(4)致病基因尚不明确的SCA。在SCA家系中20%～40%未检测到基因突变[15]。

1 基编码区三核普酸异常扩增SCA亚型

编码CAG(三核苷酸)序列异常扩增，导致谷氨酰胺链的延长，故也称谷氨酰胺SCA(polyQ SCAs)。虽各亚型致病基因是不同，但潜在的致病机制认为与有毒的多聚谷氨酰胺蛋白有关。天然蛋白质功能的破坏和多聚谷氨酰胺蛋白的异常聚集可以破坏关键的转录[16]，进而损害各种细胞过程和细胞稳态[17-18]。多聚谷氨酰胺聚集在疾病中的作用是矛盾的，即异常蛋白质通过复杂途径转变，既可以产生神经毒性物质，也可以产生神经保护性物质[19-21]。虽然大量研究表明，增加能量产生和减少氧化应激可能对多聚谷氨酰胺疾病有益[22-24]，但临床试验尚未进行。临床上多伴亨廷顿病和运动神经元病症、脊髓性肌萎缩[25]。多数SCA有相似的突变机制，但不同的polyQ SCAs致病基因及临床特征有明显差异。

1．1SCA1 SCA1全世界患病率(1～2)/10万[26]，在ADCA中占6%，在中国内地占5.81%，其中SCA1是萨哈族人群中唯一的SCA类型[27]。该基因被鉴定为ATXN1，位于6p22.3，长约450 kb，含有9个外显子。正常CAG片段为4～39重复(异常范围40'-80重复)。前7个外显子为5'-非编码区，后2个外显子包含3'非编码区和编码区，ATXN1基因在8号和9号外显子上编码蛋白质(ataxin-1)。研究表明，这种蛋白质是认知功能、运动协调以及β-淀粉样蛋白前体蛋白加工所必需的[28-30]，参与基因调控，包括转录。转录调节因子包括Capicua、SMRT和RORa/Tip-60，已被证明可与ATXN1相互作用[31-32]。SCA1可在4～70岁发病，但多集中在30～40岁的成年发病，存活10～30 a[26]。青少年起病者，病程进展快且症状重。SCA1中的神经病理学显示小脑和脑干的严重萎缩。此外，观察到中脑、丘脑及基底神经节也受到影响，伴随着脑干及脑神经核退行性病变[25，33]。

临床早期表现为进行性小脑性共济失调、随着疾病的进展，会出现肌肉萎缩就。在疾病的最后阶段常出现认知及执行功能受损[34]。呼吸衰竭是患者疾病晚期死亡的主要原因[35]。脑磁共振成像(MRI)显示，小脑萎缩和涉及灰质和白质的脑干体积损失，也存在脊髓萎缩[36]。SCA1的小鼠模型在小脑中具有氧化磷酸化的缺陷，故线粒体功能可通过抗氧化治疗来纠正[22，37]。MELLESMOE等[38]提出早期增加脑源性神经营养因子的表达可能具有神经保护作用并减少ATXN1毒性，从而延缓疾病发作。

1．2SCA2 脊髓小脑性共济失调2型(SCA2) 患病率为(0.01～5.8)/10万人，占ADCA的6%～33%[39]。 SCA2是继SCA3后第二常见的ADCA[40]。该病是由位于染色体12p23-q24.1[41]的ATXN2基因编码区中的胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤(CAG)重复扩增，导致ataxin-2蛋白中异常长的聚谷氨酰胺通道的表达，从而获得神经毒性功能[42]，导致小脑、脑干、大脑皮质和脊髓的神经元丢失[41]，以及患肌萎缩侧索硬化的风险[43]。正常的ATXN2 CAG片段范围为12～31次重复，人群中75%～90%重复数为22次[44]，其间有三核苷酸(CAA)插入；病理的CAG片段重复数>33次，无 CAA 打断，是CAG多变性的主要因素[45]。SCA2具有致残率高、迟发性的特点，一般在30多岁时会出现初始症状[46]。典型症状通常在40岁发作，生存时间为10～15 a[47]。SCA2的临床特征包括进行性小脑综合征伴随水平扫视眼运动明显减慢，感觉和运动传导通路改变，痉挛、睡眠和植物神经紊乱以及嗅觉[48-49]和认知功能受损[50]。这种疾病的大多数非运动特征在几年后就会导致共济失调，将其定义为SCA2前驱期[51]，认知功能障碍是其早期的特征性表现[40]。在SCA1的动物模型中，调节特定谷氨酸受体，钙通道或钾通道的化合物或基因递送策略可减轻运动缺陷[52-55]，为其基因治疗方面提供了可能。

1．3SCA3 SCA3是全世界最常见的显性遗传共济失调[4]，该病的致病基因位于染色体14q24.3-q32.1，正常等位基因有12～44次CAG重复，而病理等位基因有60～87个重复[56]，约42 kDa。正常的等位基因有一定的神经元保护功能[57-58]，患者发病年龄(AO)、症状严重程度与CAG扩增频次呈反相关。CAG异常扩增只能说明约50%的AO变异[44，59-61]，其余部分与其他基因位点或环境因素可能相关，如载脂蛋白E基因型状态[62]，以及DNAJB1伴侣蛋白的蛋白水平等[63]。SCA3的细胞和动物模型显示，截短形式的突变体ATXN3可诱导线粒体分裂和氧化应激，导致线粒体复合物II缺陷，并且在携带突变的ATXN3的个体中观察到常见线粒体DNA缺失数量的增加[64-66]；此外，由于线粒体形态，线粒体蛋白质组和能量产生的改变，导致线粒体功能受损。SCA3神经细胞损害在小脑齿状核和黑质中最明显，症状包括动眼神经症状、脑神经缺损、睡眠障碍和轻度认知障碍[66]。临床上SCA3可进一步分成4个类型，SCA3-1型早发，多10～30岁之间起病，其特点是锥体征、共济失调及锥体外系症状不突出。SCA3-2型是最常见的SCA3子类型发病年龄在20～50岁。该类型涉及明显的小脑性共济失调，构音障碍和锥体征。SCA3-3型为晚发型(40～75岁)，症状包括小脑性共济失调，可存在周围神经病变导致肌肉萎缩和反射减退。SCA3-4型具有可变的发病年龄并以帕金森症为特征[67]。在SCA3中，西酞普兰和阿立哌唑可能为降低致病蛋白质水平以及致病蛋白质的毒性和(或)聚集的现有药物[68-69]。丙戊酸可通过阻止ATXN3的热休克依赖性核转运降低ATXN3的毒性[70]。

1．4SCA6 SCA6总体患病率在(0.02～0.031)/10万人。ADCAs中约12%的家庭被诊断为SCA6[71]，SCA6是纯小脑性共济失调型[72]，由CACNA1A基因47号外显子中CAG 20～33次重复异常扩增引起的[73]。CACNA1A编码2种结构不相关的具有不同功能的蛋白：P/Q型α1A亚基电压门控钙通道(CaV2.1)和α1ACT。CaV2.1在浦肯野细胞中高表达[74]。α1ACT由CACNA1A基因中的第二顺反子编码，且是一种功能性转录因子，参与浦肯野细胞和小脑发育的神经元基因的表达调控[75]。SCA6患者相对选择性地丢失Purkinje细胞也可能反映出多聚谷氨酰胺蛋白的表达更受限制。小脑浦肯野细胞显著丧失，且少数剩余的浦肯野细胞中也发生了深刻的形态学变化，如异位核[76-77]。该病理变化与MRI脑扫描相符，表现为纯粹的小脑萎缩，小脑半球和蚓部的灰质显着减少[78]。临床症状包括进行性共济失调，症状进展较慢，最终所有患者均都有共济障碍。复视发生在约50%的个体中。SCA6的平均发病年龄为43～52岁(范围19～71岁)。患者的寿命通常不受影响[79]，预后较其他亚型的SCA好[80]。迄今为止，没有治疗SCA6的药物治疗被批准。小脑上的重复经颅磁刺激(rTMS)可用于治疗共济失调[81]。尽管小脑rTMS在缓解共济失调中的长期效应的确切生理机制尚不清楚，但这种稳定状态可能反映了rTMS治疗引起神经回路重塑[82]。

1．5SCA7 SCA7全球患病率低于1/10万[83]。其致病基因位于3pl2-pl3 ATXN7基因，含有多态性CAG重复[84]。正常人ATXN7基因具有4～17个CAG重复序列，28～33个重复可以致病，但与SCA7表型无关。而SCA7等位基因通常具有超过36个CAG甚至大于460个重复[85]。SCA7显示出在下一代中扩增的重复序列有增多趋势[86]。重复扩增越多通常与遗传早现现象有关[85-87]。极大的CAG扩张(>100 CAG)导致婴儿形式的多系统疾病，如肌张力减退、肌阵挛发作和非神经系统功能异常。患者若晚期发病，疾病进展得更慢，且残疾程度将相应减轻[88]。ATXN7基因编码两种蛋白同种型ATXN7a和ATXN7b，其在氨基末端具有多态性polyQ延伸，3个核定位信号(NLS)和1个核输出信号(NES)[89]，该蛋白在苍蝇和斑马鱼中被发现与微管结合并参与细胞骨架调节及介导STAGA与光感受器基因的CRX反式激活因子的直接相互作用[90]，ATXN7的失活导致视网膜缺陷和大脑发育缺陷[91]。这也可以解释症状上除共济失调外，其首要特征为合并黄斑萎缩、视力障碍。ALICE等[92]研究表明，小脑功能训练改善了几种小脑表现和SCA7患者的氧化还原状态，但由于SCA7较为罕见，暂无大量实验数据支持该结论。

1．6SCA17 SCA17较为罕见，据报道全球不到100个患SCA17的家系报告。不自主运动是SCA17[93]的特征之一，临床表型有时甚至超过亨廷顿舞蹈病(HD)的特征。因此，也被称为亨廷顿氏病4(HDL4)[94]。是由染色体6q上的TATA盒结合蛋白(TBP)基因中polyQ通道的CAG/CAA重复序列的异常扩增引起的。TBP基因包括2个多态性(CAG)n区段：(CAG)3(CAA)3(CAG)x CAA CAG CAA(CAG)yCAA CAG。CAG重复范围<40次为正常，>49次可致病[94-95]，最近发现一家系有帕金森样症状及舞蹈征，但CAG序列为41次重复[96]。SHIN等[97]推荐应将41～45次重复视为中间范围。通过细胞、果蝇和啮齿动物的疾病模型发现缺乏DNA结合结构域(DBDs)的全长突变体TBP和截短突变体TBP的过表达导致包涵体的形成，表明不溶性聚集体是致病因子，且突变体TBP的神经毒性不依赖于DNA结合[98-101]。突变体TBP和肌肉特异性转录因子MyoD之间的相互作用减少，可能会影响MyoD与DNA启动子之间的关联，从而降低其转录活性[102]。该病具有广泛的临床异质性，甚至在同一家系中也可以观察到临床异质性[103]。平均年龄为35岁起病，3～75岁均有发病，病程约为20 a[104]。重复次数与AO关系不大。脑MRI显示脑萎缩。该亚型与HD症状多有交叉，最近报道[105]，如果有HD样疾病的患者在亨廷顿蛋白中没有突变，则应检查TBP和C9orf72基因，以防止误诊或漏诊。

1．7DRPLADRPLA在日本人群中发病率较高，每百万人有2～7人患病，致病基因位于12p13.31，是由ATN1基因CAG重复扩增(>48个串联拷贝)引起的。较长的重复与早期发病和更严重的疾病表型相关，但与疾病进展速度之间没有直接关系。神经病理学发现，苍白球的侧段是受神经元损失影响最大的区域，齿状核和丘脑底核受影响程度较小。在红核中星形细胞增多症比神经元丢失更为突出，且在所有受影响的区域，神经元可能出现肿胀或萎缩[106]。发病年龄影响临床表现，成人发病(>20岁)的典型临床特征包括共济失调，认知障碍和舞蹈手足徐动症[107-109]，癫痫和智力残疾更常见于青少年[107，110-111]。AO中位数为31岁，平均存活15 a，死亡的平均年龄为49岁(范围18～80岁)[107，109-110]，肺炎和较少见的癫痫持续状态是最常见的死亡原因。脑MRI检查结果多变，许多病例报告仅报告疾病早期的轻度或非特异性变化[112-113]，脑干和小脑萎缩以及在T2WI中脑白质、丘脑和脑干呈高信号，这些都是晚期疾病的特征性改变[114]。

2 非编码区基因重复扩增

2．1SCA8 SCA8致病基因为染色体13q21-21.33的3'非翻译区域，为人类中的ataxin-8反向链(ATXN8OS)[115]。该病CTG异常重复扩增在母系遗传中更不稳定，正常等位基因含有15～50个重复，但扩增的等位基因含有71至超过1 300个重复[116-117]。虽然正常CTG重复不包含中断，但扩增的CTG重复可以被三核苷酸(CTA)n、(CCG)n、(CTC)n、(CCA)n或(CTT)n 中的任何一个中断。目前SCA8扩展载体组中的三种模式：纯CTG重复扩增，CTGexp与CTA或CCG中断[118]。CTG重复扩增在DNA的反义链的转录导致CAG重复[119]。其反义链可通过重复相关的非ATG(RAN)翻译以产生含聚谷氨酰胺的蛋白质[120]。发病年龄18～65岁，平均39岁[2-4]。步态不稳和构音障碍是常见的初始症状。疾病进展通常缓慢，MRI显示有限的小脑萎缩[115-116]。

2．2SCA10 SCA10首先在墨西哥患者中报道，由ATXN10基因中9号内含子的五核苷酸(ATTCT)重复扩增所致的小脑萎缩及其传入和传出神经异常，Ataxin10的功能尚不明确，脑电图可能会显示出融合皮质功能障碍，包括缓慢、融合和紊乱的活动，也可观察到局灶性皮质过敏或活动缓慢[121]。AO的范围为12～48年，临床特征症状是步态共济失调、构音异常、吞咽乏力、眼球震颤；在某些情况下可出现癫痫发作、认知能力下降、抑郁和神经精神损伤[59，122-123]，此外，患者日常生活能力下降会降低生活质量。

2．3SCA12 虽然CAG重复序列是SCA12的疾病突变，但其不被认为编码聚谷氨酰胺，因重复序列位于PPP2R2B的5'非翻译区(≥43)[124]。5q31-31(CAG)重复扩增位于转录起始位点上游133个核苷酸的蛋白磷酸酶2调节亚基β基因(PPP2R2B)是该病的病因。重复序列位于多个PPP2R2B剪接变体之一的功能性启动子中。正常等位基因含有4～32个CAG三联体[125]，最常见的是10个CAG重复序列[126]。疾病等位基因携带43～78个三联体，具有43个CAG重复的等位基因是最短的CAG长度和当前的诊断阈值[124]。神经病理学可能源于重复扩增诱导的PPP2R2B过表达的神经毒性作用[127]。

2．4SCA31 SCA31是由内含子引起的在染色体16q21-q22[128-129]的BEAN和TK2基因中插入致病性五核苷酸重复序列(TGGAA)n引起。插入长度和发病年龄之间呈弱相关性，范围为2.5～3.8 kb[129-130]。临床上呈现相对纯小脑型共济失调、可伴听力损失、眼球运动障碍[131]。发病年龄在60岁左右，是由浦肯野细胞变性引起的疾病[132]，其周围存在晕状无定形物质，含有由突触素阳性囊泡和碎片化高尔基体组成的小泛素阳性颗粒[133]。SCA31具有强烈的创始效应和明显的种族倾向，是一个极其罕见的亚型，不应包括在中国大陆的常规基因筛选中[134]。

2．5SCA36 SCA36首个报道家系因靠近Asidan河也被称为Asidan ataxia，是由20号染色体上核仁蛋白56基因(NOP56)的第一个内含子中GGCCTG六核苷酸重复序列(650-2，500)的扩增引起的[135-136]。SCA36尸检大脑中RNA灶的丰度可能提示扩展的RNA介导机制[137]。病理上患者出现明显的Purkinje和齿状核细胞脱落以及舌下神经核和前角的神经元丢失[138]。AO是在50岁，平均病程超过10 a，特征性表现为轻度的运动神经元症状，包括舌/骨骼肌萎缩或肌束震颤[139]。关于SCA36的报道很少，大多数是关于日本，西班牙和法国的人口[140]。在晚期和病程延长的患者中，肢体和舌头中较低的运动神经元征象可能提示SCA36的发生[141]。

2．6SCA37 SCA37最早在西班牙家族中发现[142]是由DAB1的5'UTR区域(DAB1，reelin衔接蛋白)的ATTTT重复中间存在(ATTTC)n插入所致。非致病性等位基因具有ATTTT重复，其可以在7～400单位之间变化且从不包含ATTTC[143]。根据CORRA等[144]研究显示，DAB1过表达和RNA转换，伴随着reelin DAB1和PI3K/AKT信号通路的失调是其主要机制。临床特征是垂直眼球运动的早期发作(不连续的垂直眼跳和不规则的垂直追踪)，随后可发生异常的水平眼球运动，患病年龄通常在40岁后(平均值48岁，范围38～64岁)，疾病早期阶段进展缓慢[142，145]。

3 其他少见的SCA亚型

3．1SCA15/16、SCA29 SCA15很少见，占高加索人口ADCA的1%和日本的0.1%[146]，在ITPR1(肌醇1，4，5-三磷酸受体1型)+147的3p26.1区域内发现了一个删除基因(肌醇三磷酸受体1)[147]。ITPR1的外显子和相邻的SUMF1(硫酸酯酶修饰因子1)基因的一半的缺失或错义突变[148]。其特征是震颤，共济失调，偶有的锥体征、认知障碍和不自主运动[149]。ITPR1缺失SCA15与SCA16致病基因重叠，ITPR1中的错义突变也引起SCA29，SCA29与缓慢进展、成人发病的SCA15相比发病年龄较早，发育迟缓和认知损伤明显[150]。

3．2SCA19/22 SCA19/22致病基因定位分别定位在1p21-q21和1p21-q23，在表现型上存在某些差异，但两者的致病基因位于同一位点[151]。2012年，两个独立的研究小组[152-153]发现了编码Shal相关电压门控钾通道Kv4.3，与共济失调相关的KCND3突变。该病较为罕见，目前仅描述了18个SCA19/22家庭和不同种族的散发病例，MARTIN等[154]发现了瑞典一家在KCND3中携带T377M突变，显示出广泛的脑代谢紊乱。

3．3SCA48 2018年，GENI等[7]发现先前未描述的SCA基因座(SCA48；MIM#618093)，由杂合的c.823_824delCT STUB1(p．L275Dfs*16)基因的变体导致。复合杂合和纯合突变STUB1与隐性形式的遗传性共济失调(SCAR16)相关，但杂合单染色体STUB1突变是常染色体显性遗传性小脑性共济失调[155-157]。SPTBN2基因(血影蛋白)也出现了同样的现象，其中显性和隐性突变导致SCA5和SCAR15[158-159]。尚未发现影响STUB1基因区域的主要染色体重排。

3．4其他亚型见表1。如果有临床证据考虑SCA，则应启动分子遗传学检测。当家族的SCA基因型已知时，如果表型高度暗示某种SCA或某种SCA的区域流行率较高，则建议进行靶向基因检测。如果这些因素都不存在，或目标基因检测结果为阴性，建议采用系统的诊断方法，从检测翻译的CAG重复突变开始。当翻译的CAG重复突变的测试为阴性时，可以通过以下几种途径进行测试，如全外显子组测序(whole exome sequencing，WES)，但要注意WES不检测重复突变。复杂基因检测策略可能会被具有长读取测序技术的全基因组测序(whole genome sequencing，WGS)所取代。 WGS目前用于研究，可有效识别新的疾病突变[184-185]。表型相关性有助于SCA的临床和鉴别诊断，疾病进程的预测以及症状和遗传抗体的监测。分子诊断学的进展可能会在SCA中揭示其他致病基因。

4 前景展望

目前，没有药物治疗被批准用于SCA患者的常规使用，其临床管理仍然是改善的症状[186]。一般的支持性管理选择包括物理治疗，职业治疗和言语治疗。通常建议物理疗法专注于改善步态，平衡、协调姿势和肌肉力量[187-188]。重要的是，SCA家族史的人应及早进行基因检测。结婚生育时应积极进行遗传咨询和产前诊断，降低患儿的出生率[189]。

近期治疗进展是各种减少或沉默疾病基因的方法[190]。沉默或减少了所涉及的表达基因或其编码的转录物或蛋白质是改变这些疾病的有效策略。通过病毒传递的小干扰RNA或microRNA模拟物在中枢神经系统细胞内共同选择RNA干扰途径在重复扩增SCA的动物模型中是有效的[191-193]。然而SCA是罕见疾病，这些治疗方法的临床试验面临挑战。但随着医学技术的日益进步，人类对SCA的诊断和治疗会更好。

表1 其他罕见SCA亚型