抗NMDA受体脑炎临床及脑电图分析

李宁虎 陈梓斌 李 静 任伟伟

1)广西壮族自治区江滨医院，广西 南宁 530021 2)中山大学第三附属医院，广东 广州 510630 3)佛山市顺德区伍仲珮纪念医院，广东 佛山 528300

抗NMDA受体脑炎是一种与抗NMDA受体抗体有关的自身免疫性脑炎，约占自身免疫性脑炎患者的80%。2007年由DALMAU等[1]首次报道。该病的发病机制尚不清楚，临床症状不典型，可表现为精神障碍、意识障碍、癫痫发作、运动障碍等。脑脊液、头颅MRI检查可无明显改变，诊断常需要依靠血液及脑脊液抗体检测，可能导致治疗的延迟。脑电图作为一种方便、安全、无创、经济的检查，在协助诊断抗NMDA受体脑炎方面正发挥越来越重要的作用。目前国内对该病，特别是脑电图表现的报道相对较少。现收集中山大学三附院抗NMDA受体脑炎患者的临床及脑电图资料，旨在提高对该病的认识及诊治能力。

1 资料与方法

1．1一般资料收集2016-01-2019-05在中山大学三附院神经内科住院，参考GRAUS及我国诊断标准[2]，最终确诊为抗NMDA受体脑炎的患者34例，男15例，女19例，年龄8～59(26.1±12.24)岁。

1．2方法对患者的一般资料、临床表现、腰椎穿刺检查、头颅MRI、脑电图、自身免疫抗体、治疗方案等情况进行分析。根据疾病高峰期症状，将病情分为轻症组和重症组。轻症组mRS评分≤3分，重症组mRS评分≥4分。

1．3统计学方法应用SPSS 22.0进行统计学分析，EEG表现组间比较采用Fisher精确概率检验。检验水准α=0.05，双侧检验。

2 结果

2．1临床表现31例患者出现精神症状，其中22例为首发症状；26例出现癫痫发作，其中10例为首发症状，10例出现癫痫持续状态；11例患者出现不同程度意识障碍；6例出现运动障碍，8例患者因出现中枢性低通气需呼吸机辅助呼吸。

2．2脑脊液检查6例患者脑脊液压力升高(>200 mmH2O)，6例蛋白升高，15例细胞升高，所有行腰穿检查的患者细菌、真菌涂片及培养均未见异常。

2．3头颅MRI检查9例患者头颅MRI检查发现较明显病灶，7例表现为颅内多发病变(图1)，1例表现为海马改变，其余患者头颅MRI未见明显异常。

2．4自身抗体检查34例患者脑脊液抗NMDA受体抗体阳性。

2．5脑电图结果所有患者至少在疾病高峰期(14～60 d)进行过1次脑电图检查，均为长程视频脑电图。有多次复查脑电图的患者均选取异常最明显的图形进行分析。共30例出现背景脑电图改变，其中轻度异常5例，中度异常9例，重度异常16例。14例患者出现弥漫性慢波，8例出现全面性节律性δ活动(generalized rhythmic delta activity，GRDA)(图2)，7例出现极度δ刷(extreme delta brush，EDB)(图3)，12例出现癫痫样放电。见表1。

2．6治疗及疗效33例患者使用糖皮质激素冲击治疗，1例使用血浆置换治疗，26例使用丙种球蛋白治疗，10例使用利妥昔单抗治疗，3例使用免疫吸附治疗。至出院时29例患者症状不同程度改善，病情好转，5例病情无明显好转。

3 讨论

抗NMDA受体脑炎是一种特定的自身抗体作用于NMDA受体，通过免疫介导机制引起各种神经精神症状的脑炎，是自身免疫性脑炎中最常见的一类。起病一般较急，临床症状较复杂，早期诊断和治疗能明显改善预后，近年来逐渐成为国内外研究的热点。

抗NMDA受体脑炎好发于儿童及青年，女性发病率较高，59%的患者合并肿瘤，主要为畸胎瘤，其次为肺癌[3-5]。本研究女性患者占56%，合并肿瘤患者5例(15%)，均为畸胎瘤，与既往研究结果稍有不同，考虑与地区、人种、医疗水平及样本量有关。

典型的抗NMDA受体脑炎临床表现可分为前驱期、精神病期、无反应期、不随意运动期及恢复期[6-8]，但实际临床工作中五期并不会均出现，且各期症状往往会重叠。>50%的患者可出现非特异性的前驱症状[6，9-11]，包括头晕、头痛、发热、腹泻、上呼吸道感染等。本研究16例患者出现前驱症状，与既往研究报道接近。抗NMDA受体脑炎最常见的症状有精神障碍、认知功能障碍、意识障碍、癫痫发作、运动障碍等。不少患者以精神症状起病，其中部分可能在起病后数周甚至更长时间后才出现其他症状[1]，很容易被误诊，导致治疗延误，影响预后。本研究中22例患者以精神症状为首发症状，临床表现酷似精神科疾病，后在外院或我院急诊出现癫痫等其他症状或行腰穿检查发现异常方收入我科病房，故对新发的，急性、亚急性起病的精神症状的患者，尤其年轻患者应行腰穿检查除外脑炎可能。癫痫亦是该病的另一常见临床表现，如合并精神症状及前驱感染史易误诊为病毒性脑炎，本研究中出现癫痫合并精神症状者24例，这需要临床医师注意鉴别。

表1 轻症组和重症组高峰期脑电图表现比较 (n)

抗NMDA受体脑炎的脑脊液常规与生化无特异性改变，一般表现为细胞及蛋白含量轻度，类似病毒性脑炎的改变，甚至可以完全正常，对诊断帮助相对较小。大部分患者的颅内压可以正常，本研究中仅6例患者出现颅内压增高，但均为重症患者，提示颅内压与病情严重程度有关。抗NMDA受体抗体的检测对抗NMDA受体脑炎诊断非常重要，其敏感性及特异性均较高。患者脑脊液中抗NMDA受体抗体阳性率为100%，血清中抗体阳性率低于脑脊液。抗体滴度越高，临床症状往往越重。抗NMDA受体脑炎在头颅MRI上无特异性，病灶可分布于海马、小脑、大脑皮质、基底节区、脑干，并不局限于边缘系统，部分患者病灶可出现强化，约50%的患者头颅MRI可以完全正常。本研究中仅9例患者头颅MRI检查发现较明显病灶。MRI表现与患者病情的严重程度亦不完全相关。

图1 女，22岁，抗NMDA受体脑炎患者。头颅MRI平扫提示双侧额、顶、枕叶皮层下多发变性灶，脑萎缩Figure 1 Female，22 years old，with anti-NMDA receptor encephalitis.Head MRI scan reveals multiple degeneration of the frontal，apical，and occipital cortex，brain atrophy

图3 女，36岁，抗NMDA受体脑炎患者，EEG示弥漫性慢波活动，并可见EDB图形Figure 3 Female，36 years old，anti-NMDA receptor encephalitis patients，EEG shows diffuse slow wave activity，and can see EDB graphics

在疾病高峰期，几乎所有患者脑电图均可以出现不同程度的改变，其中慢波活动是主要表现[12-16]。弥漫性混合慢波可在病程各期出现，但非该病的特异性表现，亦可见于脑炎或广泛性脑损害，但出现弥漫性混合慢波可能提示神经功能损害较重。极度δ刷(extreme delta brush，EDB)又称δ-β复合板，表现为1～3 Hz δ波的波峰上叠加20～30 Hz的β波，多见于中央区、枕区、颞区，是目前被认为是抗NMDA受体脑炎脑电图的特征性改变，可见于16%～58%患者[17-21]，最早由IKEDA等[22]进行描述，波幅可以对称或不对称，且与病情严重程度相关。本研究出现δ刷均为重症患者。EDB出现的时间较短(中位数7 d)，能否记录到该波形与脑电图记录的时长与频率有关。EDB与癫痫发作或癫痫持续状态无关。目前，EDB与患者预后的关系仍存在争议，一些学者认为出现该波形提示预后不良[12，17，23]，亦有研究得出完全相反的结果[20，24]或并无相关性[18]。EDB还可见于孕龄<38周的早产儿，亦可见于发热性感染相关综合征的患者[25]，其出现机制尚不清楚，可能是起源于大脑皮质。VAN等[26]认为EDB可能与癫痫发作时伴发的额肌收缩有关，可能是一种肌电表现而非脑电特征性表现。全面性节律性δ活动(generalized rhythmic delta activity，GRDA)见于20.5%的病人，其波形更容易被脑电图记录及识别，因出现的时间更长(中位数29 d)。GRDA图形主要出现于疾病高峰期，该波形常见于昏迷及重症患者，可反映病情的严重程度。本研究中只有重症病人出现该图形。由于重症患者常可出现阵发性肌阵挛、肌强直症状，曾有学者提出GRDA是一种非惊厥性癫痫持续状态[27-28]，但亦有学者反对，因抗癫痫治疗并不能改善该情况[29-31]。对危重或昏迷患者的研究发现，GRDA与癫痫发作之间没有任何关联，而且GRDA的频率、位置或形态缺乏明确的演变并不支持癫痫的起源[32-33]。通过视频脑电图及颅内压监测亦未发现癫痫发作的证据[29]，亦有学者认为这是使用大剂量抗癫痫药物的反应[31]。βδ比值(beta：delta power，BDPR)可能是抗NMDA受体脑炎另一个特异性脑电图表现。FOFF等[34]发现即使是没有出现EDB的抗NMDA受体脑炎的患者，其βδ比值亦明显高于其他类型脑炎的患者，这有助于早期诊断。癫痫发作是抗NMDA受体脑炎的常见症状，16%～63%的患者脑电图可记录到癫痫样放电[35-38]。癫痫发作最常出现在疾病的高峰期，但与病情轻重无关。发作形式可为局灶性发作或全面性发作，不同文献中各发作形式的比例不一，亦可出现癫痫持续状态。癫痫放电的部位可为额叶、颞叶、顶叶。发作期脑电图的改变除棘波、尖波外，还可以表现为弥漫性节律性单一形态的δ波或前头部节律性δ波[39]。80%的患者在6个月后均未再出现癫痫发作，故对于恢复期的患者一般不需要长期维持使用抗癫痫药物。

目前，抗NMDA受体脑炎的一线治疗主要为丙种球蛋白、糖皮质激素和血浆置换，二线治疗主要为利妥昔单抗和静脉用环磷酰胺，长程治疗主要为吗替麦考酚酯和硫唑嘌呤。一般一线治疗10 d病情无明显好转可考虑使用二线治疗[40]。合并肿瘤患者均应切除肿瘤。本研究所有患者使用了一线治疗，其中33例使用糖皮质激素治疗，1例使用血浆置换治疗，26例使用丙种球蛋白治疗，10例使用利妥昔单抗治疗，3例使用免疫吸附治疗。29例症状改善，5例效果差，出院时仍症状仍较重。

抗NMDA 脑炎是一种相对罕见且临床表现复杂的疾病，及时诊治对改善患者的预后十分重要。对于急性、亚急性起病，以精神障碍、癫痫为主要症状的患者要高度警惕抗NMDA受体脑炎的可能，及时行脑脊液和(或)血清抗体检查。脑电图拥有方便、无创、经济等优点，其特异性的EDB图形及GRDA等图形对早期诊断、评估病情具有重要作用。一旦诊断，应立即予激素或(和)丙种球蛋白等治疗，根据患者反应及时调整治疗方案，尽量帮助患者减轻症状，改善预后。