尿微量白蛋白与急性脑梗死的相关性研究

毛志轩 周 著 万 梅 戴旭辉 魏 丹1，△

1)湖北中医药大学，湖北 武汉 430061 2)武汉市中西医结合医院，湖北 武汉 430060

急性脑梗死(ACI)又称急性缺血性脑卒中，是指各种原因引起颅内血液供应障碍，因缺血、缺氧导致脑组织局限性的缺血性坏死或软化，进而出现相对应的神经功能缺损症状，表现出语言障碍、偏瘫以及口角歪斜等临床症状，影响人们的生活、健康，严重者可危及生命[1]。临床上用24 h尿蛋白排泄量诊断微量白蛋白尿。其值在30～300 mg即诊断为尿微量白蛋白(microalbuminuria，MAU)[2-3]。尿微量白蛋白不仅是肾脏早期损害的一个敏感标志，也是血管内皮功能广泛损伤的指标[4]。近年来研究表明，MAU与心脑血管疾病的发生、发展及预后均存在密切的关系，是心脑血管疾病发病率及病死率的独立预测因素[5-8]，可以预测心脑血管事件的发生发展及预后[9]。本研究通过检测急性脑梗死患者的尿微量白蛋白水平，进一步探讨MAU与ACI的相关性。

1 资料与方法

1．1一般资料筛选武汉市中西医结合医院2016-01-01—12-31发病7 d以内的急性脑梗死病人，男201例，女107例，年龄(65.17±10.66)岁。根据尿微量白蛋白水平，分为尿微量白蛋白增高组(MAU组，116例，30 mg/L

1．2纳入标准(1)符合《中国急性期缺血性脑卒中诊治指南2014》中制定的急性脑卒中诊断的标准，经头颅磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)及弥散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)证实有新发缺血性病灶并排除TIA、脑实质内出血、蛛网膜下腔出血，且临床症状与新发病灶相符；(2)尿蛋白定性阴性，血尿素氮及肌酐检测均在正常范围；(3)发病1周内未服用过影响血小板聚集的药物；(4)临床资料完善者。

1．3排除标准(1)不符合诊断标准或住院治疗期间第一诊断发生改变；(2)伴以下情况者，即有房颤、精神方面疾病、感染性疾病、泌尿系疾病、血液系统疾病、各种原因引起的肾功能不全、有症状的心功能不全、恶性肿瘤，近期使用 ACEI、ARB 等影响尿白蛋白药物者；(3)经头颅CT或MRI证实为出血性脑卒中者；(4)急性脑梗死发生前即有严重神经功能损伤；(5)检验或检查项目不全者。

1．4方法

1．4．1 基础资料收集：患者入院后详细询问病史，详细体格检查，收集各项指标，包括性别、年龄、吸烟史、饮酒史、高血压史、糖尿病史、冠心病史等情况。

1．4．2 尿微量白蛋白的测定：2组病人均在医师的指导下进行2 d的健康宣教，尿检前1 d不得进食高蛋白饮食，不得做重体力劳动及剧烈活动。取清晨第一次清洁中段尿5 mL送检，应用免疫比浊法测定尿微量白蛋白水平，严格按操作程序操作。依据检查结果：尿中白蛋白>300 mg/L为大量蛋白尿，30～300 mg/L为微量白蛋白尿，<30 mg/L为正常。

1．4．3 实验室检查：2组病人入院后安静情况下均检测收缩压(SBP)、舒张压(DBP)。次日空腹时抽取肘部静脉血送检血常规、凝血功能、肝功能、肾功能、电解质、心肌酶谱、糖化血红蛋白(HbAlc)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)及血同型半胱氨酸(tHcy)。以上检测均由武汉市第一医院检验科严格按照程序操作。次日凌晨由神经内科护士用科室血糖仪抽取并记录空腹血糖及餐后2 h血糖。

1．4．4 颈部血管彩超检查：应用IU22彩色多普勒超声仪测量颈动脉内膜-中膜的厚度(IMT)，探头频率5～12 MHz，由武汉市第一医院彩超室专人严格按照程序检查。将IMT≥1.0 mm定义为斑块。

1．4．5 卒中评分：入院后采用美国国立卫生院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)、格拉斯哥昏迷量表(Glasgow Coma Stroke，GCS)评定病情严重程度。评分均由2名副高级神经内科医生共同评估，取其均值。

1．4．6 随访：随访2 a，观察脑梗死复发情况，复发标准：①出现新的神经功能缺损症状；②初发症状、体征明显加重，且排除进展性脑卒中可能；③上述情况均经头颅CT或MRI检查证实。

2 结果

2．12组基础资料比较与非MAU组相比，MAU组糖尿病史、冠心病史及颈动脉斑块差异有统计学意义(P<0.05)，而年龄、性别、吸烟史、饮酒史、高血压等差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2．22组实验室检查结果比较MAU组tHcy及TBIL水平较非MAU组增加，差异有统计学意义(P<0.05)，SBP、DBP、FBS、PBS、HbAlc、TC、TG、LDL-C、hs-CRP、AST、LDH、FIB、WBC及NLR水平明显增加，差异有统计学意义(P<0.01)，而电解质、HDL-C、UA、γGT、TP、APTT、PT、RBC、HGB、PLT及MONO等差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2．3急性脑梗死中尿微量白蛋白的相关危险因素Logistic逐步回归分析以尿微量白蛋白是否阳性为因变量，对上述所有因素进行二元Logistic逐步回归分析，结果表明，性别、SBP、FBS、TC、hs-CRP、UA、TBIL及NLR是发生MAU的独立危险因素，颈动脉斑块是发生MAU的独立保护因素。见表3。

2．42组入院病情比较MAU组入院时NIHSS评分高于非MAU组(P<0.01)，GCS评分低于非MAU组(P<0.01)。见表4。

2．5复发情况

2．5．1 Log-Rank显著性检验：Log-Rank检验2组生存曲线表差异有统计学意义(P<0.01)。与非MAU组相比，MAU组复发率更高(P<0.01)。见表5。

2．5．2 Kaplan-Meier生存曲线分析：与非MAU组相比，随观察时间的延长，MAU组患者生存率明显下降。见图1。

2．5．3 Kaplan-Meier风险曲线分析：随观察时间的延长，MAU组患者复发风险明显高于非MAU组。见图2。

表1 2组临床资料比较

表2 2组实验室检查结果比较

注：SBP：收缩压；DBP：舒张压；FBS：空腹血糖；PBS：餐后2 h血糖；HbAlc：糖化血红蛋白；TC：总胆固醇；TG：甘油三酯；HDL-C：高密度脂蛋白；LDL-C：低密度脂蛋白；K：钾；Na：钠；Cl：氯；Ca：钙；UA：尿酸；ALT：丙氨酸氨基转移酶；AST：天门冬氨酸氨基转移酶；γGT：γ谷氨酰转肽酶；TP：血清总蛋白；TBIL：总胆红素；LDH：乳酸脱氢酶；FIB：纤维蛋白原；APTT：活化部分凝血酶原时间；PT：凝血酶原时间；WBC：白细胞；RBC：红细胞；HGB：血红蛋白；PLT：血小板；MONO：单核细胞绝对值；NLR：中性粒细胞-淋巴细胞比值；tHcy：血同型半胱氨酸；hs-CRP：超敏C反应蛋白

表3 急性脑梗死尿微量白蛋白的危险因素Logistic逐步回归分析

注：变量赋值，Logistic逐步回归模型中，因变量为二分类，以尿微量白蛋白含量为分界点，即MAU组=1，非MAU组=0；自变量中二分类变量有性别(男性=1，女性=0，以女=0为参照)、吸烟史(有=1，无=0，以无=0为参照)、饮酒史(有=1，无=0，以无=0为参照)、高血压病(有=1，无=0，以无=0为参照)、糖尿病(有=1，无=0，以无=0为参照)、冠心病(有=1，无=0，以无=0为参照)、颈动脉斑块(有=1，无=0，以无=0为参照)，其余均为连续性数值变量

表4 2组入院病情比较

图1 Kaplan-Meier生存曲线Figure 1 Kaplan-Meier survival curve

组别n复发χ2值P值MAU组1162810.591<0.001非MAU组19221

图2 Kaplan-Meier风险曲线Figure 2 Kaplan-Meier risk curve

3 讨论

脑卒中是我国致死、致残的首位病因。研究显示，脑卒中具有发病率高、致残率高、病死率高和复发率高的特点[10]。因此，对急性脑梗死进行危险因素的分层及评估，并加强一、二级的预防，是降低发病率、病死率及提高患者生存质量最有效的方法。随着对急性脑梗死不断深入的研究，逐渐认识到尿微量白蛋白亦是急性脑梗死的危险因素[8]。国内外研究显示，尿微量白蛋白在急性脑卒中人群中的发病率35%～46.78%[11-12]。本研究308例急性脑梗死患者中MAU阳性116例，发病率37.7%，体现了微量白蛋白尿在急性脑梗死患者中普遍存在。同时，有研究针对微量白蛋白尿与急性脑梗死患者风险的关系进行Meta分析，结果显示，尿微量白蛋白与急性脑梗死的风险密切、独立相关，且呈正相关[13]。

本研究显示，非MAU组相比，MAU组糖尿病史、冠心病史、颈动脉斑块患者比例明显增高(P<0.05)；tHcy及TBIL水平增加(P<0.05)，SBP、DBP、FBS、PBS、HbAlc、TC、TG、LDL-C、hs-CRP、AST、LDH、FIB、WBC及NLR水平明显增加(P<0.01)。对所有因素进行二元Logistic逐步回归分析，结果表明，性别、SBP、FBS、TC、hs-CRP、UA、TBIL及NLR是发生MAU的独立危险因素，颈动脉斑块是发生MAU的独立保护因素。本研究中MAU患者入院后NISHH评分均明显高于非MAU组(P<0.01)，GCS评分均明显低于非MAU组(P<0.01)。研究表明，hs-CRP和tHcy水平可用于急性脑梗死患者病情的评估[14-15]。本研究中，MAU组患者入院hs-CRP及tHcy水平均明显高于非MAU组(P<0.05)，与此研究相符。随访2 a中，MAU组患者复发28例，其中死亡1例，非MAU组复发21例，差异有统计学意义(P<0.01)，与相关研究[16]结果一致，说明急性脑梗死合并微量白蛋白尿病情更严重，且复发率更高。研究表明，尿微量白蛋白与复发次数及病情严重程度呈正相关。

在正常生理状况下，人的尿液中仅含有极少量白蛋白，当尿微量白蛋白含量升高时，是肾脏早期损害的标志，反映了血管损伤、血管通透性增加以及相伴的内皮功能紊乱。微量白蛋白尿可能通过以下几种方式引起心脑血管疾病：内皮功能及细胞外基质的改变导致血管通透性增加，脂质更易进入血管内壁，促使动脉粥样硬化斑块形成；微量白蛋白尿炎性刺激，使炎症细胞的趋化作用增强，进一步加重血管内皮的损伤，并使血液黏滞度升高；内皮细胞功能紊乱，血管对各种引起动脉硬化因子的作用更敏感，更易使脂质在血管壁上聚集、沉积；内皮细胞分泌抗凝物减少，血液黏稠，血小板聚集，促进血栓形成[18-21]。在各种因素长期作用，引起肾、脑等全身血管粥样硬化斑块形成，从而减少脑区血管的供血，致相应脑细胞因缺血、缺氧而软化或坏死，进而出现急性脑梗死发作。因此，在具有这些危险因素的人群中早起筛查MAU，并早期治疗，对疾病的发生及靶器官的损害具有重要的临床意义。研究表明，使用血管转化酶抑制剂可以有效降低尿微量白蛋白的排泄率，并减少心脑血管疾病的发生及其并发症[22]。一项单中心研究在中位随访4.7 a期间，事件发生率显著高于正常蛋白尿患者[23]，且白蛋白尿的减少可有效降低心肌梗死和中风的风险[24]。

急性脑梗死MAU阳性患者更多合并高血压、高血糖、高尿酸、高血脂、高总胆红素、颈动脉斑块等，且病情更重，复发率更高，是卒中复发的高危人群。临床上MAU的检测方法简单、无痛苦，且花费低，患者容易接受，可将其作为脑血管病危险因素和急性脑梗死患者的筛查指标，在病情的评估及预后的判断中亦有重要的应用价值。本研究不足在于样本量较少，病人仅局限于武汉市中西医结合医院，仍需大样本多中心随机对照研究，观察MAU作为治疗的靶点是否可以改善急性脑梗死患者的病情及预后，亦可以进一步设计动物实验探讨尿微量白蛋白具体作用及机制。