地舒单抗治疗难治性骨巨细胞瘤 14 例报告

张润梓 马天晓 齐典文 赵茗 于沂阳 胡彤宇 张国川

骨巨细胞瘤 ( giant cell tumor of bone，GCTB ) 是骨科较常见的交界性肿瘤，好发于青壮年，约占原发骨肿瘤的 5%。肿瘤常位于四肢长骨骨端，以股骨远端及胫骨近端最常见，还可发生于脊柱和骶骨[1-3]。GCTB 具有较强的侵袭性，并且血运丰富，手术过程中出血多，视野不清，易残留，且肿瘤质软、易破损，导致术区污染，所以术后复发率高[4-6,26]。

GCTB 又叫破骨细胞瘤，RANK / RANKL 通道是破骨细胞发挥溶骨效应的主要机制。地舒单抗是一种全人源化特异性阻断此通道的药物，可以抑制GCTB 破骨细胞的生成和活化[7-8]。2013 年，地舒单抗通过美国 FDA 批准应用于不可切除或转移性GCTB，成为目前惟一治疗 GCTB 的靶向药物，对于GCTB 治疗，具有划时代的意义[9]。笔者通过分析2016 年 1 月至 2018 年 12 月患者的临床资料，试图观察地舒单抗治疗难治性 GCTB 的疗效。

资料与方法

一、纳入标准与排除标准

1. 纳入标准：( 1 ) 2016 年 1 月至 2018 年 12 月来我科就诊的脊柱、骶骨、骨盆及四肢复发性巨大Campanacci III 级 GCTB 者；( 2 ) 用药前经过病理证实为 GCTB 者。

2. 排除标准：Campanacci I、II 级的四肢初发和软组织包块较小的 III 级 GCTB。

本研究共纳入 14 例 ( 表1 )，其中男 2 例，女12 例。年龄 ( 34.79±16.89 ) 岁。包括脊柱 6 例、骨盆 2 例、骶骨 3 例、四肢复发性 GCTB 3 例。6 例脊柱中 5 例手术前应用 ( 胸椎、腰椎 )，另 1 例为两次手术后复发难以切除同时发生肺转移病例；2 例骨盆分别是 1 区+4 区 1 例、2 区+3 区 1 例；3 例骶骨中 2 例为 S1～3，1 例为 S2～4；3 例四肢分别位于肱骨近端、桡骨远端、胫骨远端，均为囊内刮除术后复发，体积巨大，边界不清。

二、手术情况

2 例骨盆肿瘤和 3 例四肢肿瘤均行整块切除手术，骶骨肿瘤均行保留神经根的囊内刮除术；5 例脊柱肿瘤中，2 例正在术前用药，已经应用4 mg×120 mg，尚未手术，另外 3 例均已作整块切除。

三、用药方案

13 例在穿刺活检明确诊断后应用地舒单抗，用药方案为 120 mg 第 1、8、15、31、61、91 天皮下注射[2,5-6]。用药结束第 3 周手术，术后不再应用地舒单抗。另 1 例腰椎肿瘤患者二次手术后复发，因肿瘤巨大，无法手术切除，且出现肺转移，应用地舒单抗 120 mg，每月一次，6 个月以后改为120 mg，每 2 个月一次。

四、数据收集

收集用药前后 X 线片、CT、MRI 资料，测量肿瘤最大径，鉴于用药后复查 CT 发现肿瘤中心及边缘均出现不同程度的钙化，且边缘钙化更加明显，故分别测量肿瘤中心、边缘 CT 值。未完成计划用药者于 4 mg×120 mg 用药后影像学复查。

五、疗效评估

1. 用药前后肿瘤影像学 ( CT、MRI ) 最长径线对比。

2. 病变边缘及中心 CT 值的改变。

3. 用药前后患者主要症状变化。

4. 用药前后大体标本和组织学变化。

5. 术后随访结果。

六、统计学处理

结 果

一、影像学

1. 所有患者用药结束后 2 周均行 X 线片、CT 和 MRI 检查。用药前肿瘤最大径为 ( 62.58±21.88 ) cm，用药后肿瘤最大径为 ( 54.17±22.65 ) cm，平均减少比率 15.96%，P＝0.000 (P＜0.05 )，差异有统计学意义。

2. 用药前病变中心及边缘平均 CT 值为 ( 43.30±19.71 ) HU 和 ( 97.15±42.68 ) HU，用药后为 ( 97.97±54.37 ) HU 和 ( 223.95±116.63 ) HU，P值分别为 0.027和 0.010 ( 均P＜0.05 )，差异有统计学意义 ( 表2 )。

3. 1 例肺转移病例，转移灶最大径线减少比率为 15.06% ( 8.30～7.05 mm )。

表1 患者一般资料Tab.1 General information of patients

二、术中大体标本及术后病理结果

术中大体标本可见应用地舒单抗后肿瘤包壳硬化，边界清晰，瘤体呈灰白色，质地变韧，有不同程度的钙化及纤维化 ( 图1 )。

镜下可见肿瘤大部分变性、坏死，花边状胶原纤维组织增生，新生血管减少，肉芽组织形成( 图2 )。其中，1 例回报肿瘤坏死率为 85%，2 例回报未见明确肿瘤，2 例回报有铁血黄素沉着，3 例回报有梭形细胞增生。

表2 影像学结果 ( n，±s)Tab.2 Imageology results ( n,±s)

项目 n 治疗前 治疗后 t 值 P 值最大径线 12 62.58±21.88 54.17± 22.65 8.146 0.000中心平均 CT 值 10 43.30±19.71 97.97± 54.37 -2.642 0.027边缘平均 CT 值 10 97.15±42.68 223.95±116.63 -3.229 0.010

图1 术中大体标本Fig.1 Intraoperative gross specimen

图2 镜下病理所见Fig.2 Pathology under microscope

三、随访结果

应用地舒单抗期间，疼痛、肿胀等主要症状均有不同程度的减轻，用药后 VAS 评分平均 1 分。未出现低血钙、下颌骨坏死、非典型性应力骨折等并发症。术后 8 例随访＞6 个月，平均随访 26.5 ( 16～35 ) 个月，随访结果显示 3 例手术的脊柱肿瘤 0 复发；1 例骨盆 0 复发；3 例骶骨 2 例复发，时间分别为术后第 3 个月和 17 个月；1 例肱骨近端出现可切除的软组织复发，时间为术后第 22 个月，切除后随访 4 个月，未复发。

讨 论

一、地舒单抗应用的适应证

2013 年，美国 FDA 批准地舒单抗用于骨质疏松、骨转移癌和 GCTB[9]。2016 年，EMSO 推荐其应用于不可切除或转移的 GCTB，并且考虑到停药后肿瘤容易再发，建议长期使用[10]。2017 年，NCCN 指南也提出，地舒单抗可应用于手术可能造成严重功能丧失的或不可切除的中轴骨 ( 脊柱、骨盆和骶骨等 ) GCTB，以及转移性 GCTB[11]。2018 年，于秀淳等[4]的中国骨巨细胞瘤临床诊疗指南也提出地舒单抗可应用于不可切除或者复发、转移的 GCTB。由于脊柱、骶骨、骨盆等中轴骨 GCTB 解剖复杂，位置深在，在手术过程中出血多，易破损，难以做到整块切除。应用地舒单抗后，脊柱、骨盆肿瘤可以整块切除，骶骨肿瘤在囊内刮除时，出血减少，可以保留更多骶神经功能；四肢巨大 III 期或复发肿瘤边界不清，应用地舒单抗后，也具备了完整切除肿瘤的条件。

二、地舒单抗治疗 GCTB 的效果

国内外大量临床试验显示，应用地舒单抗后，大多数患者的临床症状 ( 主要是疼痛 ) 减轻，局部肿胀缓解，关节活动受限情况有所改善[2,5-6,12-16]。大多数 GCTB 用药后影像学可见肿瘤缩小，病变骨溶解停止，新骨逐渐沉积，肿瘤基质不均匀，散在成骨性改变，边缘出现钙化骨壳[5,14,17]。本组所有病例与上述观点相符，均出现了不同程度缩小及钙化，临床症状减轻。同时，亦有用药后肿瘤 PET-CT 扫描SUVmax 降低和肺转移灶缩小的报道[5,18-19]。

组织学变化主要是破骨细胞的减少和新生骨形成。大体标本由活检时的灰褐色质软易碎组织变为灰白色质韧界清组织，胶原纤维组织增生，新生血管减少。本组病例的组织学改变符合国内外学者报道的治疗后表现[14,17,21-22]。有学者经过组织学研究，发现地舒单抗只能抑制破骨细胞的活性，而不能诱导肿瘤细胞凋亡[23]，这可能是导致肿瘤停药后进展的原因之一。

三、应用地舒单抗后的手术方式和临床结果

脊柱 GCTB 术后复发率高达 20%～40%[24-26]。Noriaki 等[24]提出 Enneking III 期的脊柱 GCTB，单纯的肿瘤切除术后复发率高达 62%；李明辉等[26]学者经过一项共计 73 例的多中心病例分析，在平均17 个月的随访中，发现其复发率为 34%。而 en-bloc术式则获得了良好的效果，Noriaki 等[24]在一项25 例病例的临床研究中发现，在平均 99 个月的随访中，复发率为 9%，其 2 年和 10 年无复发，生存率则高达 100%；李明辉等[26]研究发现，其复发率为 8%。Goldschlager[32]经过一项共 5 例脊柱 GCTB病例分析，应用地舒单抗后再行椎体整块切除后的2 例，在平均 12 个月的随访中，无一复发。本组病例 3 例脊柱均未复发，与上述研究结果相符，笔者认为，脊柱 GCTB，可应用地舒单抗+en-bloc 切除治疗，推荐应用剂量为 6 mg×120 mg。

骨盆 GCTB 的手术方式包括囊内切除和广泛切除，杨毅等[15]在一项 23 例应用地舒单抗的骨盆GCTB 的临床研究中，发现在平均 27 个月的随访中，囊内切除术后复发率为 15%，广泛切除术后无复发。本组 1 例骨盆随访 33 个月，未见复发，证实了骨盆 GCTB 在应用地舒单抗后再行肿瘤广泛切除，可降低肿瘤复发率。

骶骨 GCTB 手术往往因需要保留神经根，需行囊内刮除，术后局部复发率高达 29%[27]。陈忠岩等[16]在一项 30 例的临床研究中发现，在平均18 个月的随访中，10 例未用药病例中 3 例术后复发；9 例仅术后用药病例无复发；1 例仅术前用药4 mg×120 mg 病例术后 9 个月复发；9 例术前和术后均用药病例中，1 例出现停药后 18 个月复发。本组病例 3 例骶骨均为术前用药，术后未用药，复发2 例。笔者认为，仅术前用药病例复发率高，可能与用药后肿瘤边缘钙化、包壳过厚，致使刮除术后边缘仍有肿瘤残留有关联[18,28-29]，术前用药应适当减少用量，推荐应用剂量 3 mg×120 mg。同时，术后用药可降低肿瘤复发率，但应警惕停药后复发[16,30]。

四肢普通 Campanacci II、III 级 GCTB，一般不应用地舒单抗[2,5-6,13,31]。一项 7 例四肢巨大或复发GCTB 病例的临床研究中，其中 5 例囊内刮除病例术前用药 3 mg×120 mg，术后用药 6 mg×120 mg；2 例广泛切除患者术前用药 4 mg×120 mg，术后未用药。在平均 27 个月的随访中，均未出现复发[31]。本组病例为四肢巨大和复发的边界不清的 III 级肿瘤，用药后予以广泛切除。其中 1 例在术后第 18 个月仅出现小块软组织复发，切除术后继续随访 9 个月，未见复发。另外 2 例分别为术后第 2 个月和4 个月，均未出现复发。所以，笔者建议，四肢巨大和复发的边界不清的 III 级 GCTB，若拟行肿瘤整块切除，推荐应用地舒单抗 6 mg×120 mg；若拟行囊内刮除，则推荐应用 3 mg×120 mg。而对于普通II、III 级肿瘤，笔者不建议应用地舒单抗。

地舒单抗治疗四肢长骨复发、边界不清的 III 级及中轴骨 GCTB，可明显使患者临床症状减轻，使肿瘤钙化、缩小，利于肿瘤完整切除。推荐骶骨或四肢肿瘤需要囊内切除者相对减少用量。