基于津液论自噬与肿瘤*

金 钊，夏孟蛟，郑 川，严 然，由凤鸣△

(1. 成都中医药大学基础医学院，成都 610075； 2. 成都中医药大学临床医学院，成都 610075；3. 成都中医药大学附属医院，成都 610075)

自噬作为细胞分解代谢的主要途径，可影响细胞及其周围环境组成，微环境变化又可影响自噬，细胞因周围环境变化而诱导发生的自噬称为微环境性自噬[1]。最新研究表明，微环境性自噬促进肿瘤发展[2]。肿瘤微环境属于中医“痰浊”范畴，痰浊是津液代谢异常的病理产物[3]，提示津液与自噬、肿瘤微环境关系密切。中医药调控肿瘤细胞自噬、调节肿瘤微环境的机制研究众多，但尚未将二者结合阐发，故通过探析“津液-肿瘤微环境-微环境性自噬”的关联性，或可为中医药抗肿瘤提供新方向。

1 自噬是津液气化的微观生物行为

1.1 津液-气化-自噬

津液是机体的生命物质基础，其化生、运行、排泄赖于气化。气化正常则津液畅行，气血充盛；气化失调则津液滞涩，久而成积，或停聚成湿，或变质化痰成瘀。痰瘀是肿瘤的主要病理产物，痰瘀胶结成毒，恣意生长流注，又构成了利于肿瘤生长侵袭的内环境。

研究发现，津液代谢异常导致痰浊、瘀血等实质是病理性生化物质在体内的堆积，需要通过自噬加以降解[4-5]。自噬可通过降解细胞质内受损蛋白或细胞器，将细胞内错误折叠的蛋白及受损亚细胞器进行“自我消化”[6]，补充能量供细胞正常生命活动，维持内环境稳态。这与气化激发和协调机体津液与气血等有形与无形之间相互变换、清除内生实邪、维持阴阳平衡的机制相一致，即自噬是津液气化的微观生物行为。

1.2 自噬的“太过不及”

气化是机体中各物质代谢、能量转换及生理功能等生命活动的驱动力[7]。气化不足则津液代谢缓慢，津停成痰、气滞成瘀、痰挟瘀血遂成窠囊，促肿瘤发生；气化亢进则津液代谢过速，能量过用亦可致虚，机体阴阳不相顺接，津液裹挟邪毒四散流注，促肿瘤发展。自噬是津液气化功能的微观生物行为，作为细胞重要的生存机制，自噬“太过不及”可导致机体紊乱，研究证实自噬水平的异常与肿瘤发生发展关系密切。

自噬的“不及”导致机体清除受损细胞或转化细胞功能降低，破损或衰老细胞器、错误合成或折叠错误的蛋白质或蛋白质片段等过多沉积是肿瘤发生的重要原因[8]；自噬的“太过”为生存在营养缺失、低氧、酸性、炎性等恶劣环境的肿瘤细胞提供能量，在受到放化疗打击时，肿瘤利用自噬“太过”产生放化疗抵抗，得以生存、复发乃至转移[9]。因此，自噬的“太过不及”实质是津液气化微观生物行为的异常改变。

2 自噬“不及”与肿瘤发生

2.1 自噬“不及”与肿瘤微环境

肿瘤在生成的多步骤过程中逐渐构建的内环境可对细胞进行重编程，其形成的微环境是促进癌毒转化、驱动肿瘤发生的关键因素，亦是肿瘤赖以生存的土壤[10]，自噬“不及”与肿瘤微环境形成密切相关。

细胞通过增强氧化应激和诱导DNA受损及基因表达改变而发生恶变，自噬“不及”导致线粒体异常累积，氧化应激反应增强，受损DNA和异常染色体不能被降解、转化的细胞或癌前细胞不能被有效清除，形成一个免疫抑制微环境。该环境具有组织乏氧、酸中毒、间质高压形成、大量生长因子和蛋白水解酶产生、炎性反应等特点[11-12]，有利于肿瘤生长、侵袭、黏附和血管生成。

研究表明，肿瘤浸润前沿的自噬活性较低，敏感组浸润前沿的自噬活性降低尤为明显，推测自噬“不及”可起到保护肿瘤细胞免受放射线打击的作用，通过降解放射损伤的细胞器[13]，使细胞逃避凋亡，保护肿瘤细胞对抗放射效应，从而导致放疗耐受。

2.2 肿瘤微环境实质是津液代谢异常

作为津液气化微观生物行为的异常改变，自噬“不及”可导致津液化源不足、敷布失司、排泄不能，最终停积为痰浊。痰浊若注入经络混于血中，则如《素问·调经论篇》云：“孙络水溢，则经有留血。”气化不足则瘀血难祛，与痰浊互化互长胶结成毒。人体气机贵乎流通畅达，痰瘀最易阻遏气之升降出入，加剧气化不利，久则形成气血流通障碍、气机升降乖戾的肿瘤微环境[14]。

痰浊可随气升降出入于机体，但因于痰重浊的特性及气化不利，其常停滞于人体皮肉筋骨等处，即“痰之为物，流动不测，故其为害，上至巅顶，下至涌泉，随气升降，周身内外皆到，五脏六腑皆有”[15]。故痰浊具有多变性、流动性、随意性的特点，且易兼夹他邪，阻滞经脉，导致气滞、血瘀而变生他病。这与微环境中，肿瘤细胞和细胞间质生成，如水解酶、组织蛋白酶等病理产物促进人体肿瘤细胞的产生、增殖和转移同符合契[16-17]。可知，肿瘤微环境的实质是津液代谢异常。

3 自噬“太过”与肿瘤发展

3.1 自噬“太过”与微环境性自噬

微环境性自噬促进肿瘤发展，这一过程与自噬“太过”密切相关。微环境性自噬的特点是在肿瘤发展不同阶段，自噬的信号传导是由微环境改变诱导发生的。Nadja Katheder、Tor Erik Rusten等[18]学者的最新前沿研究发现，把处于休眠状态受到抑制的肿瘤细胞从自噬缺陷动物身上移植到自噬活跃的机体时，会重新焕发其生长活力；当阻断周围细胞中的自噬过程，或阻断肿瘤细胞吸收氨基酸，这些肿瘤细胞则难以生长，说明变异的细胞把周围正常细胞作为重要营养贡献者，通过过度的自噬产生营养以满足肿瘤生长。佐证了营养匮乏的微环境是最强的自噬生理诱导剂，可导致自噬“太过”为肿瘤细胞的生长补充原料和提供营养。

肿瘤的酸性、免疫及炎性等微环境亦可导致自噬“太过”。如酸性条件下人乳腺癌细胞Atg5、BNIP3表达升高，提示细胞暴露在酸性环境时细胞自噬活性明显增强，从而适应不利环境使得肿瘤细胞得以生存；又如与肿瘤相关的成纤维细胞可激活NF-κB信号通路，诱导IL-6、IL-8、IL-10、干扰素γ等细胞因子驱动细胞自噬的过度提高[19]。

3.2 微环境性自噬是津液代谢异常渐进过程

微环境性自噬是肿瘤细胞应对“恶劣”环境的生存机制，肿瘤微环境的实质是津液代谢异常，津液代谢异常的渐进过程与微环境性自噬始终亦步亦趋。初始阶段，自噬“不及”导致津液代谢失常产生的废物内阻于细胞间质，导致气滞、瘀血等邪气相搏结形成利于肿瘤生存发展的微环境。随着津液代谢异常的暗中掣肘，痰浊、瘀血、气滞互相胶结形成癌肿，加剧机体津液、气化障碍，逐渐构成免疫抑制微环境。在这一发展过程中，营养匮乏、乏氧、炎性、酸性等环境变化愈演愈烈，导致自噬机制被肿瘤细胞“利用”，上调外界营养的供给或者通过改变微环境对营养进行循环利用，为肿瘤发展供能[20]。

图1显示，随着津液代谢失调的加重，自噬活性逐渐增强，促进肿瘤的发展侵袭。因此，微环境性自噬促进肿瘤发展的实质是津液代谢异常的渐进过程。

图1 津液代谢异常与自噬“太过不及”

4 中医药干预津液代谢调控肿瘤细胞自噬

自噬是机体对正虚邪实作出“自我调节”的方式，其本身的“太过不及”同样是重要的致病原因，一定范围及程度上的自噬可保护细胞，但超过此范畴的自噬则作用相反，即所谓“过犹不及”。自噬的“太过不及”是津液气化功能微观生物行为的异常改变，肿瘤微环境的实质是津液代谢异常，微环境性自噬是津液代谢异常的渐进过程。因此，宣畅气化、调理气机可纠偏扶正自噬水平，益津温液、豁痰解毒可协整机体虚实环境，增强胞体内过多积聚受损细胞器的“自我清除”，减缓肿瘤发展侵袭转移速度及耐药抵抗。故以中医药干预津液代谢调控自噬“太过不及”，稳定一种量效关系，是调整机体阴阳平衡、防治肿瘤的重要方法。

4.1 调气为先，以和为期

津液的运化有赖于气的温煦、推动，脾气转运正常，则上养肺气以通调水道，下入肾助蒸发开合。风药具有辛、温、升、散特性，可发挥调气益津、升阳温液的作用。其通过宣透肺气、升降脾胃之气、疏肝胆之气、鼓舞肾气等平调人体正气阴阳，促进津液的正常敷布运转，发挥滋润濡养之功[21-22]。如补中益气汤以升麻、柴胡等药物，取“苦平味之薄者，阴中之阳，引脾胃中阳气行于阳道及诸经，升发阴阳之气，以滋春气之和”之用[25]。研究证实，升麻中环菠萝蜜烷型三萜类化合物SM308可诱导HepG2/ADM细胞自噬流损伤，其机制与营养匮乏的微环境中mTOR被抑制，激活自噬相关蛋白如Atg13、ULK1、ULK2表达有关[23-24]。

风药除能行气助阳外，针对肿瘤微环境中的主要病理产物，如痰浊、血瘀、湿毒等阻碍气机运行导致局部病变的情况，在补气、补阳药物中少佐风药，发挥其助阳增效的功用，取同气相引之意，有效地纠正气化生不足的病理状态[25]。因此，风药既可从整体起效，调节气机、扶阳助气，亦可从局部入手，开郁散积，和其不和。

4.2 益津温液，豁痰解毒

“津”质地稀薄，充满动力且流而不散，当以“益津”为先；“液”质地浓稠，富含营养散而不流，则以“温液”为要。故遣药组方需兼顾温、散、行、和。痰浊是津停液凝、不归正化的病理产物，其软烂黏腻，状如“瘀泥”，瘀泥内藏枯枝败叶、腐物脏污，如同痰浊兼夹湿浊、瘀血成毒；瘀泥阻滞于道路，如痰浊阻滞于机体，气化不畅，血运举步维艰，日久化瘀，勾结成毒。对于痰毒的治疗，若见痰化痰、遇毒解毒，一味采用寒凉解毒的攻伐之品，则治标不治本，久则伤正愈甚[26]。

须知津液易于停滞，须温散方行；瘀泥沾黏难去，需日晒通风方除；痰毒胶结缠绵，需豁痰解毒方通。“豁”乃通达之意，意在给予邪以出路，其通达之法，包括行气助阳、气行则痰除，化阴除弊、湿去则痰孤，消积散邪，邪祛则毒解。

如益气解毒方中人参、黄芪等可通过上调ATG16L1、LC3表达，增强肠上皮细胞自噬功能，表明调控自噬有利于干预浊毒所致疾病的预后转归[27-28]。利水消肿的猪苓、薏苡仁等药理研究表明，猪苓多糖能作用于Colon26细胞，下调TGF-β1的分泌，对IL-2Ra等的表达具有抑制作用，发挥调节肿瘤炎性微环境的效果；薏苡仁油能影响人胰腺癌Bx PC-3细胞的生长周期，下调BFGF、VEGF的表达，从而抑制肿瘤微环境中血管的生成[29]，说明益津温液、豁痰解毒法的代表方药临床应用广泛，在干预微环境、调控肿瘤自噬的层面效果确切。

5 结束语

微环境性自噬是促进肿瘤发生发展的关键因素，其病理过程属于津液代谢异常的渐进发展。将中医药作为干预肿瘤细胞自噬的重要手段，打破传统针对肿瘤细胞本身杀伤治疗疾病的思维屏障，突破性地将津液与微环境性自噬作为研究重点，将中医的辨证观、整体观与现代肿瘤微环境、细胞自噬的理念有机结合，为肿瘤研究和治疗提供思维借鉴，更好地丰富肿瘤的中医药临证手段和治未病研究。因此，把中医药干预津液代谢调控肿瘤细胞自噬作为治疗肿瘤的新靶点，其前景值得期待。