老年肝硬化患者血清恶性肿瘤生长因子和巨噬细胞抑制因子-1的水平

谢齐贵 夏亮

(浙江省立同德医院消化科，浙江 杭州 310012)

乙型肝炎病毒为一种嗜肝病毒，乙型肝炎病毒感染可引起急慢性肝炎，继续发展为肝硬化，如果不进行及时正规治疗可进一步发展为肝癌。随着人口老龄化，肝硬化在老年人群中的发病率升高。因肝炎及肝硬化症状不典型，早期发现比较困难，定期体检尤为重要〔1〕。在临床工作中发挥肝硬化患者血清肿瘤标志物有不同程度升高〔2〕。恶性肿瘤生长因子(TSGF)为一种光谱肿瘤标志物，研究发现其在多种恶性肿瘤早期患者血液中水平升高〔3〕。巨噬细胞抑制因子(MIC)-1为在多种上皮来源肿瘤细胞上过度表达的一类蛋白，与恶性肿瘤的发生发展关系密切，在多种恶性肿瘤患者血清中水平升高〔4,5〕。本文对老年乙型肝炎肝硬化患者血清TSGF和MIC-1水平及临床意义进行研究。

1 资料与方法

1.1临床资料 选择浙江省立同德医院消化科2014年1月至2016年12月老年乙型肝炎肝炎肝硬化患者120例作为肝硬化组(B组)，男73例，女47例，年龄(76.21±4.25)岁，肝功能Child-Pugh分级A级48例，B级46例，C级26例，肝硬化合并腹水54例，不合并腹水66例。选择同期120例健康体检者为对照组(A组)，男68例，女52例，年龄(75.61±4.42)岁。两组性别、年龄差异无统计学意义(P>0.05)。肝硬化肝功能分级：采用Child-Pugh分级法进行肝功能分级：评分≤6分为A级；7～9分为B级；≥10分为C级。纳入标准：A组均身体健康，B组既往有乙型肝炎病史，出现弥漫性肝损害，CT及彩超检查显示肝硬化表现，病理学检查显示广泛肝细胞坏死，有假小叶形成，符合肝硬化病理变化特点。排除标准：年龄70岁以下，其他病毒感染引起肝脏疾病者，自身免疫性肝病及酒精性肝病引起肝硬化者，胃肠道、生殖系统、胰胆及其他系统恶性肿瘤者，结核性腹膜炎者，其他急慢性感染者，肾功能不全者。

1.2方法 血清TSGF和MIC-1水平测定：采集两组静脉血5 ml，离心(3 000 r/min)10 min，留取血清。采用速率法测定血清TSGF水平(试剂购自福建新大陆有限公司，仪器购自迈瑞公司)。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定血清MIC-1水平(试剂购自美国RD公司)。

1.3统计学方法 采用SPSS20.0软件进行χ2、t检验及方差分析。

2 结 果

2.1两组血清TSGF和MIC-1水平比较 B组血清TSGF和MIC-1水平明显高于A组(P<0.05)。见表1。

表1 两组血清TSGF和MIC-1水平比较

2.2不同肝功能分级肝硬化患者血清TSGF和MIC-1水平比较 与肝功能A级比较，肝功能B级和肝功能C级患者血清TSGF和MIC-1水平明显升高(均P<0.05)；与肝功能B级比较，肝功能C级患者血清TSGF和MIC-1水平明显升高(均P<0.05)。见表2。

表2 不同肝功能分级肝硬化患者血清TSGF和MIC-1水平比较

与肝功能A级比较：1)P<0.05,与肝功能B级比较：2)P<0.05

2.3肝硬化有腹水和无腹水患者血清TSGF和MIC-1水平比较 有腹水组肝硬化患者血清TSGF和MIC-1水平明显高于无腹水组(P<0.05)。见表3。

表3 肝硬化有腹水和无腹水患者血清TSGF和MIC-1水平比较

3 讨 论

肝硬化为一种常见的慢性、进行性肝病，由各种病因反复、长期作用引起的肝脏弥漫性损害。我国肝硬化多数为肝炎后肝硬化，少数为酒精性肝硬化、胆汁性肝硬化等〔6〕。肝硬化病理学上可见广泛肝细胞坏死，结缔组织增生形成纤维隔，残存的肝细胞进行结节性再生，使肝小叶结构被破坏，形成假小叶，肝脏逐渐变硬发展为肝硬化〔7〕。肝硬化早期具有比较强的代偿功能，因此无明显症状出现，肝硬化晚期的主要表现为门静脉高野及肝功能损害，进一步发展可发生肝癌等并发症的发生〔8～10〕。血清中肿瘤标志物水平检测可反映肿瘤细胞恶性转化过程内在特性的变化，从而反映病情进展状况。肝硬化作为肝癌的癌前病变阶段，多种肿瘤标志物水平升高，如肝硬化患者血清CA125、AFP、CA199、CEA等多种肿瘤标志物水平升高〔11～13〕。

TSGF是最近研究比较多的一类肿瘤标志物，其属于非血细胞生长因子类成员，包括神经细胞生长因子、上皮生长因子、转化生长因子、肝细胞生长因子、胰岛素样生长因子、血小板源生长因子、肿瘤血管形成因子、成纤维细胞生长因子等，这类生长因子均在肿瘤的发生中具有共同特征〔14〕。TSGF在恶性肿瘤血管增生中发挥重要作用，为恶性肿瘤组织中恶性肿瘤周边毛细血管扩增而分泌的一种多肽类物质，随着恶性肿瘤的形成和不断生长，TSGF分泌量增多，并被释放到血液循环中〔15，16〕。研究发现TSGF在恶性肿瘤发生发展早期即可在外周血液中水平升高，且TSGF在血清中水平升高无脏器特异性，为一种光谱肿瘤标志物，在临床多种恶性肿瘤的筛查、病情检测、疗效观察、预后判断中具有重要价值〔17，18〕。

MIC-1包含2个外显子和一个内含子，定位在染色体19p13.1上。MIC-1基因通过转录形成mRNA，翻译后形成MIC-1蛋白单体，两个蛋白单体经连接、剪切后形成同源二聚体成熟蛋白〔19〕。MIC-1在细胞内主要以前体形式存在，在不同病理及生理条件下分泌到细胞外，成熟的MIC-1蛋白分泌到细胞外后进入血液循环，导致血清中MIC-1水平升高〔20〕。MIC-1蛋白被前导肽修饰，以不同途径和速率分泌到细胞外，分泌形式包括成熟形式和未成熟形式，并在细胞外基质中储存，非成熟形式和成熟形式MIC-1蛋白均可发挥生物活性〔21〕。在生理状态下，MIC-1在乳腺上皮细胞、呼吸道上皮、消化道上皮、心肌细胞、肾集合管及近端小管等中低表达，在胎盘、前列腺等器官中高表达；在缺血、缺氧、手术等引起的肝、心、肾、肺损伤等病理条件下MIC-1可大幅度增加。MIC-1在恶性肿瘤的发生发展中也发挥重要作用，正常人血清中MIC-1水平较低，在各种恶性肿瘤患者血清中MIC-1水平显著升高〔22〕。

本研究结果表明TSGF和MIC-1水平在乙型肝炎肝硬化的诊断及病情严重程度评估中具有重要价值。考虑肝硬化为肝癌前病变阶段，该阶段患者肝细胞受到严重损害，导致细胞中TSGF和MIC-1等肿瘤标志物释放进入血液循环，导致血清中TSGF和MIC-1水平升高。