枸橼酸咖啡因治疗AOP的疗效及对患儿肺功能、智能发育的影响

高佩琦

（郑州大学附属洛阳中心医院儿科，河南 洛阳 471000）

早产儿呼吸系统尚未发育成熟，易发生原发性呼吸暂停，该病发生率及疾病严重程度与患儿胎龄、体质量等有关[1]。早产儿呼吸暂停（AOP）的发病机制尚不明确，主要认为与呼吸中枢发育不全、通气功能障碍及肺牵张反射抑制有关，患儿呼吸暂停时间过长，未采取及时有效措施易造成机体重要脏器缺氧损伤，如脑缺氧造成中枢神经系统损伤甚至猝死[2]。目前治疗AO P主要以药物为主，包括氨茶碱、咖啡因等的甲基黄嘌呤类药物。研究表明氨茶碱国内应用广泛，治疗效果佳，但安全范围窄，较易引起多种不良反应[3]。枸橼酸咖啡因于2011年引入我国，该药疗效及远期预后研究较少。本研究采用枸橼酸咖啡因治疗我院2015—2018年收治的AOP患儿，观察疗效及对患儿肺功能、智能发育的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年4月—2018年4月我院收治的AOP患儿90例，按随机数字表法分为观察组与对照组，各45例。纳入标准：①符合《实用新生儿科学》[4]相关诊断原则，临床检查确诊为AOP；②胎龄≤34周，体质量＜2 kg；③患儿家属知情同意本研究。排除标准：①有窒息史或呼吸窘迫患儿；②先天性心脏病及遗传性疾病患儿；③合并严重感染性疾病患儿；④颅内出血或严重神经系统紊乱患儿。观察组男23例，女22例；胎龄28～34周，平均胎龄（31.45±1.43）周；顺产32例，剖宫产13例；平均体质量（1.64±0.32）kg。对照组男24例，女21例；胎龄27～33周，平均胎龄（30.94±1.26）周；顺产34例，剖宫产11例；平均体质量（1.59±0.36）kg。两组患儿一般资料比较，差异无统计学意义（P＜0.05），具可比性。

1.2 治疗方法

一般治疗：两组患儿安置于暖箱中予以常规处理，心电监护监测一般生命体征，维持内环境稳定。治疗期间发生呼吸暂停，立即给予通畅呼吸道、给氧等维持生命，在此基础上予以药物治疗。观察组予以枸橼酸咖啡因（Caffeine Citrate Injection Peyona，注册证号：H20130109，规格：20 mg）治疗，负荷剂量20 mg/kg，此后予以5 mg/kg静脉注射，qd，若仍不能缓解则追加药物剂量5 mg/kg并维持。对照组予以氨茶碱（上海信谊金朱药业有限公司，国药准字：H20033430，规格：0.25 g）治疗，负荷剂量5 mg/kg，12 h后予以2 mg/kg静脉注射，每12 h一次。治疗过程依据患儿体质量变化调整剂量，患儿校正胎龄34周时，至少5天未出现呼吸暂停可停药。观察治疗过程中不良反应情况，必要时使用辅助机械通气治疗。

1.3 观察指标

比较两组患儿治疗前后肺功能指标（潮气量、每分通气量、达峰时间比、达峰容积比、峰值呼气流速）；采用婴幼儿智力发育量表（CDCC）评定患儿智力指数，70～79分为临界状态；低于69分为智力异常，评分越高智力越高。

1.4 疗效判定标准

显效：24 h内症状控制，停药后无复发或偶有发作；有效：用药48 h内症状显著改善，呼吸暂停次数＜3次/天，呼吸节律基本正常；无效：用药48 h症状无明显改善或加重[5]。

总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。

1.5 统计学分析

采用SPSS 20.0统计学软件分析数据，计量资料以“±s”表示，采用t检验；计量资料以百分数（%）表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效

观察组总有效率为86.67%，高于对照组的68.89%，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组疗效比较

2.2 肺功能

观察组治疗后潮气量、每分通气量、达峰时间比、达峰容积比、呼气峰值流速均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组肺功能比较

2.3 智力指数

两组治疗后智力指数较治疗前升高，且观察组高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组智力指数比较

3 讨论

AOP是指早产儿呼吸停止＞20 s或不超过15～20 s，并伴有心率减慢、患儿紫绀或皮肤苍白、肌张力减低等临床表现，呼吸停止时间过长易引发呼吸衰竭及多个重要脏器出血、缺血、衰竭等，造成患儿脑瘫、癫痫、智力障碍等后遗症甚至威胁患儿生命[6]。经济有效的治疗方案对于提高治疗效率、降低患儿呼吸系统及神经系统损害、改善远期预后、降低家庭及社会负担至关重要。

AOP治疗原则主要是改善通气、提高呼吸动力，目前治疗方法主要有非药物治疗与药物治疗。非药物治疗主要包括改变体位以协调胸腹呼吸运动、恒温箱控制温度作用降低温度过高引起的呼吸节律紊乱、物理刺激触发呼吸运动等，必要时开放气道辅助通气[7]。治疗药物主要是甲基黄嘌呤类腺苷受体拮抗剂，该类药物易透过血脑屏障，可竞争性抑制腺苷的呼吸中枢抑制作用，刺激呼吸中枢，并提高其对CO2的敏感性，改善患儿通气功能及呼吸肌收缩力[8]。氨茶碱、枸橼酸同属甲基黄嘌呤类，有研究表明氨茶碱血药浓度为5～13 mg/L可发挥效用，超过13 mg/L即可造成中枢神经及心血管系统毒性作用，发生心动过速、胃肠道不适、癫痫等不良反应，因此应用氨茶碱治疗AOP过程中需密切监测血药浓度，但部分基层医院缺乏监测药物浓度能力，从而限制了氨茶碱的临床应用[9]。咖啡因脂溶性高、半衰期长，药物浓度发挥作用范围广，且治疗效果更佳[10]。本研究结果显示，观察组总有效率高于对照组，治疗后潮气量、每分通气量、达峰时间比、达峰容积比、呼气峰值流速均高于对照组，说明枸橼酸咖啡因可显著改善患儿的肺功能，增加通气量并迅速缓解临床症状，减少呼吸暂停发生次数，效果优于氨茶碱治疗。在枸橼酸咖啡因呼吸对新生大鼠缺血缺氧脑损伤模型作用的研究中显示，枸橼酸咖啡因可减轻缺血缺氧后神经细胞凋亡等损伤、促进脑白质髓鞘化发育、拮抗中枢抑制性神经递质，具明显脑神经保护作用。本研究结果显示，两组治疗后智力指数较治疗前升高，且观察组显著高于对照组，表明枸橼酸咖啡因可促进患儿脑神经损伤修复，改善智力发育情况，远期预后优于氨茶碱。

综上所述，枸橼酸咖啡因治疗AOP的疗效显著，不仅可减少呼吸暂停的发生，改善患儿肺功能，提高呼吸动力，降低缺血缺氧对患儿重要脏器及颅脑的损伤，还可显著改善脑损伤引起的智力低下，提高患儿智力指数，远期预后好。