基于关联规则的中药注射剂及其成分的不良反应发生规律研究

陈莉，陶渊达，朱亚静，郝刚

（苏州市药品检验检测研究中心，江苏 苏州 215104）

中药注射剂是指以中药为基础，应用现代化学技术将其中有效成分提取出来，制成粉末或溶剂的无菌注射剂。目前我国批准上市的中药注射剂已达100种以上，中药注射剂凭借确切的疗效、低廉的价格，在临床被广泛应用[1]。但是中药注射剂的成分复杂、分析技术和制作工艺的局限性以及中药材原料的多样性等多种原因，造成该剂型的不良反应频频发生。因此，探寻发生中药注射剂不良反应的相关影响因素具有重要的意义。

数据挖掘技术应用医学、生物信息学、统计学、计算机学等相关领域知识，跟踪、发现和评估药品不良反应信号，可以提高药品不良反应（ADR）检测和分析的效率，更好地为医药行业和监管部门决策提供支持[2-3]。本文通过收集2016—2018年苏州市ADR管理平台中的中药注射剂ADR报告，借助SPSS Modeler数据挖掘软件，应用Apriori关联规则方法，探讨中药注射剂及其成分与发生ADR患者的年龄、性别、过敏史、ADR症状、ADR发生的时间等因素间的相互联系，试图找到中药注射剂ADR发生的规律，并且着重关注注射剂及其成分本身对ADR的影响，希望以此找出不同中药注射剂及其背后的共性成分和各因素之间的联系。

1 资料与方法

1.1 数据来源

本文数据来源于苏州市药品不良反应监测中心提供的2016—2018年发生并上报的ADR报告，剔除非中药注射剂的ADR报告后，共筛选出有效中药注射剂报告629份。研究的数据属性及其数据处理见表1。包括注射剂名称、成分等药物信息；患者性别、年龄、过敏史等患者信息；ADR发生时间、表现类型等临床信息。为了清晰记录这些数据，采用英文字母前缀提高区分度和识别度

1.2 使用工具

使用IBM SPSS Modeler 18.0软件中的数据挖掘分析组件，使用关联规则Apriori算法对选取的ADR数据进行挖掘分析。

1.3 关联规则的判定指标

关联规则[4]主要反映了事物之间的关联性，本研究的目的就是通过这种关联挖掘分析，提出有价值的发生ADR相关属性间的相互关系。这种关联性仅表现为“共生现象”，即两者同时存在，是否存在因果关系还需要进一步的研究来确认。

表1 数据预处理结果示例

本文可通过支持度、置信度和提升度来判断和验证关联[5]。支持度表达了某一关联规则在总体中发生的概率，是关联规则的定性指标。置信度表达了构成关联规则的一个特征属性A发生时，另一个特征属性B的发生概率，反映了关联的强度。提升度＞1表明规则为正相关，意味着某一项的出现对另一项的出现有促进作用；提升度=1则表明前后项相互独立；提升度＜1为负相关，规则无意义。

2 结果

2.1 整体信息分析

在所收集的629份不良反应样本中，包括了中药注射剂14种，其中以热毒宁注射液204例最高，其余为参脉注射液107例，醒脑静注射液85例，舒血宁注射液46例、生脉注射液40例、喜炎平注射液32例、银杏达莫注射液31例、清开灵注射液30例、双黄连注射液25例、苦黄注射液10例、丹参注射液8例、痰热清注射液6例、茵栀黄注射液3例、鱼腥草注射液2例。

在这些注射剂成分中，涉及中药材及辅料主要有29种，分别为胆酸、珍珠母、猪去氧胆酸、栀子、水牛角、板蓝根、金银花、黄芩、连翘、红参、麦冬、聚山梨酯、鱼腥草、穿心莲内酯磺化物、茵陈、丹参、青蒿、苦参、大黄、大青叶、柴胡、五味子、银杏叶、熊胆粉、山羊角、麝香、郁金、冰片、双嘧达莫，以聚山梨酯的ADR发生病例中的出现频次最高，在629个病例（含所有主要成分共有2312例次）中共有469例涉及聚山梨酯（74.6%），其次是栀子322例（51.2%）、金银花 268例（42.6%）、青蒿204例（32.4%）、红参147例（23.4%）和麦冬147例（23.4%）。

2.2 单因素关联分析

2.2.1 中药注射剂及其成分与ADR表现类型的关联分析参考相关文献[6-7]，设置最低条件支持度为10%，最小规则置信度为40%，分别以注射剂名称、成分为规则前项，以患者性别、年龄、过敏史、ADR发生时间段、ADR表现类型为规则后项，筛选符合条件的关联规则，汇总后得出Apriori算法挖掘的关联规则，同时列出提升度做参考指标，见表2。

表2 Apriori算法挖掘的关联规则

ADR类型中发生频率最高的是皮肤，在629个病例中有56.3%的ADR表现为皮肤症状，其次是神经系统，占14%，呼吸系统占12.4%。图1a显示的是中药注射剂与ADR表现类型的关联网络，其中以热毒宁注射液与皮肤的ADR表现关联度最强。其他中药注射剂ADR发生的症状在各种类型中分布较为均匀。图1b显示的是中药注射剂成分与ADR表现类型的关联网络，其中存在的成分之间的关联主要是由于中药注射剂都含有两种以上成分，不同注射液的成分还会存在重叠导致的。从图1b中可以看出，ADR的症状仍然以皮肤症状为主，热毒宁注射液的4种主要成分青蒿、金银花、栀子、聚山梨酯与皮肤ADR有较大关联性。不过根据表2中的结果，相较于另外3种成分，聚山梨酯与皮肤ADR的提升度较低，仅为1.030，说明聚山梨酯相较于其他3种成分，对皮肤ADR的促进作用较小。另外聚山梨酯类物质还与神经系统和呼吸系统的ADR存在中等强度关联，但由于各关联指标偏低，需要后续继续关注和确认。

图1 中药注射剂及其成分与ADR表现类型的关联分析

2.2.2 中药注射剂及其成分与ADR发生时间的关联分析ADR发生时间的最多的是0～30 min，占53%，其次是1～2 h占13.6%，31～60 min占11%，说明中药注射剂ADR的发生距开始给药时间较短，通常在2小时内会表现出来。图2a显示的是中药注射剂与ADR发生时间的关联网络，其中以热毒宁注射液与0～30 min的ADR发生时间的关联度最强，使用热毒宁注射液发生ADR的患者中有60.8%发生在给药后0～30 min内。图2b显示的是中药注射剂成分与ADR发生时间的关联网络，青蒿、栀子、金银花、聚山梨酯这4种热毒宁注射液的主要成分依旧与0～30 min的ADR发生时间呈现强关联性。但是表2中显示的黄芩与ADR发生时间0～30min之间这一关联规则建议忽略，根据表2的数据，这一规则支持度较小，且提升度小于1，提示该规则无意义。

图2 中药注射剂及其成分与ADR发生时间的关联分析

2.2.3 中药注射剂及其成分与患者年龄的关联分析ADR患者的年龄分布相对较平均，其中，0～19岁占29.3%，40～59岁占25%，60～79岁占23%。图3a显示的是中药注射剂与患者年龄的关联网络，其中热毒宁注射液的ADR病例中有68.1%的患者年龄在0～19岁，呈强关联，且提升度也较高（提升度大于2），影响明显。图3b显示的是中药注射剂成分与患者年龄的关联网络，其中热毒宁注射液的主要成分青蒿、金银花、栀子和聚山梨酯和0～19岁患者年龄同样呈现强关联。表2数据则显示，前3种成分对0～19岁患者年龄影响较大，而聚山梨酯则影响较小，提示应多关注青蒿、金银花和栀子与年龄的关联。

图3 中药注射剂及其成分与年龄的关联分析

2.2.4 中药注射剂及其成分与患者过敏史的关联分析结果显示，发生ADR的患者大都无过敏史（71.5%），有过敏史的患者较少（4%），还有部分患者过敏史不详（24.5%）。图4a显示的是中药注射剂与患者过敏史的关联网络，其中热毒宁注射液与无过敏史的关联较强，参麦注射液、醒脑静注射液与无过敏史的关联中等，但是表2的结果显示，这三种注射液与无过敏史的关联的提升度均小于1，提示该关联意义并不大或者还需要进一步验证。图4b显示的是中药注射剂成分与患者过敏史的关联网络，其中，金银花、麦冬、红参、聚山梨酯与患者无过敏史的关联较强，但是其提升度约等于1.0，因此推测他们之间的影响不明显。相反的，黄芩成分与无过敏史患者虽呈中等关联，含黄芩成分的64例中，有93.8%的患者为无过敏史，提升度为1.310，影响较为明显，值得继续关注。

图4 中药注射剂及其成分与过敏史的关联分析

2.2.5 中药注射剂及其成分与患者性别的关联分析ADR患者在性别分布上基本平均。图5a显示的是中药注射剂与患者性别的关联网络，其中参麦注射液与女性患者呈现中等关联，影响较为明显。热毒宁注射液与男性、女性患者的关联均较强，但是表2显示的提升度男性要高于女性，提示热毒宁注射液与男性患者的关联更强。图5b中药注射剂成分与患者性别的关联网络，与患者女性关系明显的参麦注射液的主要成分中，红参、麦冬对女性患者虽呈中等关联，但是提升度为1.2，提示它们对女性影响较大。银杏叶与男性患者的关联中，虽然支持度不高，网络图中显示为弱链接，但是提升度为1.193，影响明显，值得进一步探究。

图5 中药注射剂及其成分与患者性别的关联分析

2.3 多因素关联分析

加入三种数据属性进行多因素关联分析。设置最低条件支持度为10%，最小规则置信度为40%，分别以注射剂名称、成分、患者性别、年龄、过敏史、ADR发生时间段、ADR表现类型为规则前项和后项，其中前项数目可以为多个，筛选符合条件的关联规则，汇总后得出Apriori算法挖掘的多因素关联规则，以支持度、置信度和提升度做参考指标进行筛选，列出了关联度较高的关联规则，见表3。

表3 Apriori算法挖掘的多因素关联规则

2.3.1 中药注射剂及其成分、患者过敏史与ADR发生时间的关联分析（表3规则1～7）在表3规则1和2中，过敏史不详与ADR发生在0～30 min，使用热毒宁注射液的无过敏史的患者与ADR发生在0～30 min内，这两条规则关联强度较强，与单因素关联分析中的结果一致，同样提示了给药后0～30 min是ADR高发的时间段，在临床使用中应加以关注。

2.3.2 中药注射剂及其成分、患者性别与年龄段的关联分析（表3规则8～23）在与中药注射剂相关的关联中，热毒宁注射液，与0～19岁男性或女性，都呈现中等或强关联，且提升度大于2（表3规则8和10），可信度较高，值得继续探究。另外参麦注射液且为女性患者，与年龄为40～59岁的关联也较强（表3规则12）。在与中药注射剂成分相关的关联中，还有一些有趣的现象。参麦注射液的主要成分为红参、麦冬、聚山梨酯，故表3规则13理应等同于表3规则12，但是根据统计结果，红参、麦冬、聚山梨酯且女性的支持度、置信度和提升度（表3规则13）要大于参麦注射液且女性与40～59岁的关联强度（表3规则12），说明含有相同成分的其它注射剂也符合这一规则，容易使40～59岁的女性产生ADR（本文为生脉注射液），使得这一规则更加可信。另外在40～59岁年龄段，仅有女性与参麦注射液及其成分被列入了表3，与男性的关联由于支持度和置信度较低未被列入表格，印证了参麦注射液的ADR在年龄和性别上存在差异的可能性。另外，在表3所列的规则中，0～19岁年龄段的关联规则中，同为热毒宁注射液及其成分，男性的支持度，置信度和提升度都要略高于女性（规则8与10比较，规则9与11比较，规则14与17比较，规则16与18比较，规则19与22比较，规则20与23比较），也提示热毒宁注射剂及其成分的ADR在0～19岁年龄段中可能存在性别差异，可继续关注。

2.3.3 中药注射剂及其成分、患者性别与ADR表现类型的关联分析（表3规则24～30）在ADR症状为皮肤的关联中，热毒宁注射液及其成分，同样也存在性别差异，男性与热毒宁注射剂及其成分和皮肤关联规则的支持度、置信度和提升度都略高于女性（规则24与26比较，规则25与27比较，规则28与30比较），进一步印证了热毒宁注射液ADR发生中可能存在的性别差异，值得继续探究。

3 讨论

通过以上对苏州地区2016—2018年不良反应数据的关联规则挖掘结果证实，中药注射剂ADR的发生并不是由单一因素引起的，而是多个因素互相作用的结果，但通过关联规则挖掘能够从定量的、直观的规则上对中药注射剂临床应用中的ADR成因及发生规律进行探究。

本文还特别加入了中药注射剂成分进行关联分析，结果显示，成分的引入，能够帮助我们更加清晰的揭示ADR发生的规律，为关联分析提供较好的补充。

在单因素的关联中，与ADR表现类型相关的规则显示，热毒宁注射液容易引起皮肤ADR，而注射液成分的关联结果则显示，热毒宁的主要成分中，聚山梨酯对皮肤ADR的关联较弱，而青蒿、金银花、栀子这3种成分与皮肤ADR的关联较强，说明热毒宁注射液中，引起皮肤ADR的更可能为青蒿、金银花、栀子这3种成分。与ADR发生时间相关的规则中，热毒宁注射液和醒脑静注射液都易在30 min内引起ADR。前者成分中，青蒿和栀子容易在30 min内引起ADR，而金银花和聚山梨酯对30 min内的ADR时间影响较弱，说明0～30 min内的ADR更可能为青蒿和栀子引起的。与ADR的发生年龄相关的规则中，热毒宁注射液引起的ADR主要集中在0～19岁，其主要成分中，青蒿、金银花、栀子引起的ADR患者年龄集中在0～19岁，而聚山梨酯成分与0～19岁之间的关联虽然支持度很高但是提升度较小，提示成分中可能为青蒿、金银花、栀子这三种成分易引发0～19岁患者的ADR发生。最后与患者性别相关的规则显示，参麦注射液容易导致女性发生ADR，该注射液成分中，红参、麦冬成分容易导致女性发生ADR，而聚山梨酯与女性ADR的关联同样也较弱，提示在探究参麦注射液与女性ADR发生的关联机制过程中，应优先关注红参和麦冬这两种成分。

在多因素的关联中，中药注射剂成分的引入，同样帮助我们发现了一些值得继续探究的现象。首先是不同中药注射剂中相同成分的叠加可以提升规则的可信度。由于参麦注射液和生脉注射液同样含有红参和麦冬，使得红参、麦冬、聚山梨酯且女性的支持度、置信度和提升度（表3规则13）都要大于参麦注射液且女性与40～59岁的（表3规则12），说明两种注射液都出现了类似的关联，提升了这一规则的可信度。其次是不同规则中出现类似的趋势，有助于趋势之间的相互印证。在与0～19岁年龄段相关的关联规则中，同为热毒宁注射液及其成分的不同组合，男性的支持度、置信度和提升度都要略高于女性；同时在与ADR症状为皮肤相关的关联规则中，男性与热毒宁注射剂及其成分和皮肤关联规则的支持度、置信度和提升度同样都略高于女性，这两组数据相互印证，都提示了热毒宁注射液及其成分可能存在性别差异，值得我们继续探究。

综上所述，本文通过关联分析方法对中药注射剂的不良反应数据进行了挖掘，通过统计学的方法定量的直观的找到了与ADR发生相关的强关联因素，而中药注射剂成分的引入有助于找出不同中药注射剂背后的共性成分与各因素之间的关联关系，能够更好的为中药注射剂的临床用药安全提供参考。但考虑到ADR报告系统的局限性，如报告数量有限，部分报告不完整、不准确等问题可能会影响到分析结果，但是相信随着ADR制度的完善与健全，记录的数据量和完整性不断增加，有效性不断增强，所得分析结果也将会更加全面可信，对临床合理用药将起到重要的指导作用。