混料设计在党参山楂健脾养胃咀嚼片配方研究中的应用

叶美玉，王燕萍，张静，马铭，刘景龙，胡芳弟

（兰州大学药学院，甘肃兰州730000）

党参山楂健脾养胃方是由党参、白扁豆、陈皮、山楂等8 味药材按一定处方比例组方而成的临床经方，对于治疗脾胃虚弱，脘腹胀满等症状具有显著疗效。该方在临床使用中以汤剂为主，存在食用、携带不便及储存不易等缺点。咀嚼片是近年发展起来的一种速效制剂，由于其特有的优势，已越来越受到人们的关注，药片经嚼碎后便于吞服，药片表面积增大，提高了药物的生物利用度[1]。咀嚼片服用方便，特别适用于小儿、老人、吞咽困难或胃肠功能较差的患者，可减少药物对胃肠道的负担[2]。近年来，越来越多的中药复方制剂和保健品开发成咀嚼片。因此，将党参山楂健脾养胃方开发成咀嚼片，具有广阔的市场前景。混料设计是近年发展起来广泛应用于食品[3-5]、药物[6]、化工[7]、农药[8]等产品的配方试验中，可通过较少的试验次数，利用回归分析，获得配方与性能之间的定量关系，从而得到较佳的配方，提高工作效率和设计的准确性[9-10]。本研究旨在以该方的提取物为主要原料，选择适当的辅料，采用湿法制粒压片工艺研制出制备方法简单、酸甜可口、携带食用方便的党参山楂健脾养胃咀嚼片，为该产品的开发提供基础依据。

1 材料与方法

1.1 材料与试剂

党参山楂健脾养胃方干膏粉（以下简称干膏粉）：自制；阿斯帕坦、柠檬酸、薄荷香精、桔子香精、硬脂酸镁（食品级）：河南庆飞食品配料有限公司；乙醇为食品级。

1.2 仪器与设备

多功能粉碎机（750T）：上海市浦恒信息科技有限公司；电热鼓风干燥箱（DHG－9070A）：上海－恒科学仪器有限公司；单冲压片机（DP30A）：北京新龙立科技有限公司；片剂硬度仪（YD－20KZ）：天津市天大天发科技有限公司；分析电子天平（FA2004）：上海良华仪器仪表有限公司。

1.3 方法

1.3.1 党参山楂健脾养胃咀嚼片的制备

将干膏粉及辅料，粉碎过120 目筛，称取配方量的物料并置于研钵中研磨混匀，过筛混合3 次后加入适量乙醇制软材，达到手握成团、轻压即散的状态时过20 目筛制粒，制粒完成后置烘箱干燥至颗粒的含水量为2%～3%时，过20 目筛整粒，加入适量硬脂酸镁后压片即得[11-13]。

1.3.2 配方中各成分的单因素考察

1.3.2.1 矫味剂的筛选

在配方优化中，首先通过单因素试验优化干膏粉、阿斯帕坦、柠檬酸、薄荷香精、桔子香精添加范围，按表1 进行感官评价，确定混料设计各配方的添加范围。

1.3.2.2 黏合剂的筛选

分别采用体积分数为50 %、60 %、70 %、80 %、90 %、95%的乙醇溶液作为黏合剂，以软材黏度、过筛情况、黏冲情况为指标，进行综合评价，结果表明以体积分数为95%乙醇为黏合剂制软材效果好。

1.3.2.3 润滑剂的筛选

分别采用质量分数为0.10 %、0.25 %、0.50 %、1.00 %、2.00%的硬脂酸镁作为润滑剂，进行综合评价，结果表明以质量分数为0.5%硬脂酸镁作为润滑剂效果好。

1.3.2.4 片剂硬度的选择

咀嚼片的硬度在质量和感官评价中是至关重要的，以片重差异和外观为指标，硬度太大，不利于咀嚼；硬度太小，容易碎片，不利于贮存和携带[14]。通过试验，确定片剂硬度为50N，适宜咀嚼，口感较好。

1.4 感官评价方法

采用《食品感官评价原理与技术》中的九点标度法[15]，请10 名评价员分别对评分体系中每一个项目进行评分，评定过程中需不断漱口，排除外来或口腔残留气味对评定结果的影响，感官指标体系和标度表见表1。

表1 感官指标评价体系Table 1 Sensory evaluation system

根据评价过程中的评价员们对上述6 个项目的反响程度，给上表中的6 个项目给以一定的权重系数，然后进行综合评分。在评分过程中发现，评价员们对气味、可嚼性和外观的变化反响不明显，而咀嚼片的风味、口感对可接受程度影响比较大，故在加权评分中主观以风味、口感和可接受程度为主（权重系数分别为0.3、0.2、0.2），香味、可嚼性和外观为辅（权重系数为0.1），按公式（1）对感官指标进行加权综合评分。

式中：Aij、Bij、Cij为第 i 项的第 j 个指标；S1、S2、S3为样本标准差；W1、W2、W3为权重系数。

1.5 混料设计

本研究借助试验设计软件Design-Expert 8.0 软件中的混料设计试验，由于D-Optional 方法试验次数少、信息量充分、参数预测精度高，采用此方法对党参山楂健脾养胃咀嚼片配方进行优化。在设计试验前，各配方因素需要有一个较优的范围，以保证试验设计的精确性。本研究通过前期单因素试验，选取了各配方因素的适宜条件范围作为设计范围，结果见表2。

表2 影响因素水平Table 2 Level of influencing factors

2 结果与分析

2.1 单因素试验结果

干膏粉、阿斯帕坦、柠檬酸、薄荷香精、桔子香精的添加量对咀嚼片感官评价的影响见表3 和图1。

表3 单因素试验结果Table 3 Single factor test results

由表3 和图1 可以看出5 种成分随着添加量的增加，感官评分都出现先上升后下降的趋势。选取评分结果5 分以上为添加范围，故确定干膏粉的添加范围为90.00%～97.00%，阿斯帕坦的添加范围为1.00%～3.30%，柠檬酸的添加范围为0.001%～1.500%，薄荷香精的添加范围为0.12%～3.50%，桔子香精的添加范围为0.12 %～2.4 %为后续的混料设计试验提供试验范围。

2.2 混料设计

2.2.1 模型的建立及评价

利用Design-expert 8.0 软件设计出混料设计各试验方案，见表4。

图1 处方中各因素的单因素考察结果Fig.1 Single factor investigation results of each factor in the prescription

表4 混料设计及感官分值的实测值和预测值Table 4 Measured and predicted values of mixture design and sensory score

对响应值感官分值的试验值进行二次多项回归拟合。根据拟合结果，二项式拟合具有统计学意义（P＜0.01），因此选择二项式模型对结果进行拟合，得到感官分值（Y）与各因素之间的拟合方程：

通过对模型的方差分析，见表5。

表5 感官分值回归方程的方差与显著性差异Table 5 Variance and significance differences of sensory score regression equation

发现二次模型达到P＜0.01 的显著水平，判定系数R2=0.961 7，说明变量Y 的变异中有96.17%是由变量A、B、C、D、E 引起，只有 3.83%不能用该模型解释。校正后的判定系数R2adj=0.932 1，表明模型方程很好地拟合了指标与处方工艺的比率关系。由F 检验可知其中AB，AC，BC，BD，CD，CE 对回归方程具有显著性影响。

2.2.2 配方中各成分变化对咀嚼片感官指标的影响

混料设计可以根据各组分的三元等值线图直观地观察各组分的变化对产品感官指标的影响。图2 是各因素对感官分值影响的曲线图，图3 是处方中各因素的等高线图和3D 曲面图。

从图2 和图3（a）（b）（c）（d）可以看出，干膏粉（A）、阿斯帕坦（B）、柠檬酸（C）和薄荷香精（D）对咀嚼片感官分值的影响趋势为具有最高点的抛物线形和上升的圆滑曲面，其中等高线图均呈椭圆形，说明各因素之间具有不同程度的交互作用． 同时也可以看出产品的感官分值有极大值。

图2 各因素对感官分值影响的曲线图Fig.2 Influence of various factors on sensory score

图3 处方中各因素的等高线图和3D 曲面图Fig.3 Contour map and 3D curved surface map of each factor in the prescription

从图2 和图3（e）可以看出，桔子香精（E）的比率变化对咀嚼片感官分值的影响呈缓慢上升的曲线型，可能是由于桔子香精味甜，在感官评定过程中受甜味剂阿斯帕坦的干扰。

2.3 咀嚼片配方优化

用软件的最优化功能设定各组分的变化范围，然后设定所期望的响应值，见表6。

表6 试验变量和响应值的目标范围Table 6 Target range of experimental variables and response values

软件运行后，从随机组合开始进行最陡爬坡预测，直到目标响应值。软件给出了4 组达到或接近目标响应值时的4 个组合，并提供了预测值，见表7。

表7 各组份最佳组合和预测结果Table 7 Best combination of each component and forecast results

从表7 可以看出，最优组合为：干膏粉95.596%、阿斯帕坦1.819%、柠檬酸0.807%、薄荷香精0.778%、桔子香精0.500%。为了便于实际操作，咀嚼片的处方定为干膏粉95.60%、阿斯帕坦1.80%、柠檬酸0.80%、薄荷香精0.80%、桔子香精0.50%。

按照优化后的处方制备3 批产品，请10 名评价员进行感官评定，感官评定结果为7.59±0.05，与预测值相一致。

3 讨论与结论

确定辅料在配方中配比，使感官指标达到最优，是咀嚼片配方研究中的重要问题。目前大多数研究采用均匀设计或正交设计进行，存在试验次数多、预测性差、精密度不够等缺点。D-最优混料设计是解决指标与成分比例之间关系的试验方法，通过合理选择少量试验点以获得尽可能全面的处方配比，能避免多因素相互交叉和干扰，适用于多因素多水平试验[16]。吴佳丽等[17]采用混料设计研究调味液配方中各成分的不同组合对即食文蛤调味的感官质量影响，获得了即食文蛤调味液的最优配方。符方方等[18]通过D-最优混料设计优化格列吡嗪pH 非依赖型缓释片的处方，所建立的数学模型具有准确的预测性。本研究所需优化的咀嚼片配方因素较多，究考虑采用D－最优混料设计来优化咀嚼片的配方来避免这种多因素间的相互交叉干扰现象。最终优化的配方为干膏粉95.60%、阿斯帕坦1.80%、柠檬酸0.80%、薄荷香精0.80%、桔子香精0.50%，以体积分数为95%乙醇为黏合剂，质量分数为0.5%的硬脂酸镁为润滑剂，压片硬度50N。该配方工艺稳定，产品在外观、口感上均较优。