32例含非甾体抗炎药成分的药物致严重皮肤不良反应分析Δ

吴 萍，经纬俊，刘 杰，宋金方

(1.常州市第一人民医院药剂科，江苏 常州 213003； 2.镇江市第一人民医院药剂科，江苏 镇江 212000； 3.东莞市企石医院药剂科，广东 东莞 523500； 4.江南大学附属医院药学部，江苏 无锡 214041)

非甾体抗炎药(non-steroidal antiinflammatory drugs，NSAID)是目前临床处方量最大的药物类别之一，且相关不良反应发生率较高，不合理使用NSAID或含NSAID的复方制剂可增加患者住院甚至永久损害的风险[1-2]。严重皮肤不良反应(severe cutaneous adverse reactions，SCAR)常表现为药疹或药物性皮炎，指主要发生于皮肤及(或)黏膜的严重药品不良反应。李维业等[3]报道，NSAID引起的药品不良反应中，皮肤及其附件不良反应所占比例最高(约58.5%)；毛爱迪等[4]的统计结果显示，住院药物性皮炎致敏药物中，NSAID居第2位(其致药物性皮炎病例数占20.95%)。因此，本研究对常州市第一人民医院(以下简称“我院”)近10年来含NSAID成分的药物所致SCAR病例进行了回顾性分析，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

检索2007年1月至2019年3月我院皮肤科因使用含NSAID成分的药物发生药品不良反应导致住院患者的电子病历，进行筛选、数据整理和分析。纳入标准：住院时间在2007年1月至2019年3月之间；药疹的诊断及分型符合《实用皮肤性病治疗学》[5]的标准；符合2010年国家药品不良反应监测中心发布的《常见严重药品不良反应技术规范及评价标准》中对于严重不良反应的认定标准[6]；入选病例的原始病历需有药品不良反应相关的具体病程记录和药物治疗医嘱可溯源。

1.2 方法

根据入选病例的原始病历，记录患者姓名、性别、年龄、住院时间、既往药敏史、致敏药物、皮疹类型、药物潜伏期、给药途径及转归等资料，所有数据录入Excel 2013数据库。采用回顾性分析方法，分析含NSAID成分的药物致SCAR的发生情况。

2 结果

2.1 发生SCAR患者的一般情况

2007年1月至2019年3月我院皮肤科因使用含NSAID成分的药物引起SCAR的患者共32例，其中，药品不良反应关联性评价为“很可能”的有21例，“可能”的有11例；男性患者13例(占40.63%)，女性患者19例(占59.37%)，男女之比为0.68∶1；年龄9～86岁，不同年龄段患者SCAR发生情况存在差异，>60岁的患者中，女性患者所占比例较高(为37.50%)，见表1。既往过敏史：对青霉素、狂犬疫苗、造影剂及对乙酰氨基酚过敏者各1例，对青霉素与氯化钾同时过敏者1例。

表1 不同年龄段发生SCAR患者的性别分布[例(%)]Tab 1 Sex distribution of Patients with SCAR in different ages[cases(%)]

2.2 发生SCAR患者的原患疾病分布

32例发生SCAR的患者中，主诊疾病为内科疾病的共26例(占81.25%)，包括病毒性感冒14例(占43.75%)、痛风3例、上呼吸道感染1例、支气管炎1例、骨髓瘤1例、脑梗死1例、结缔组织病1例、痛经1例、牙齿种植1例及牙龈肿痛2例；主诊疾病为外科疾病的共6例(占18.75%)，包括关节炎3例、颈椎病1例、腰椎骨刺1例及腰椎间盘突出症1例。

2.3 不良反应累及脏器情况

除出现SCAR外，患者同时伴发热12例，面部肿胀6例，胸闷2例，累及口腔黏膜7例、外阴黏膜4例，血小板计数降低1例，尿蛋白阳性13例，尿潜血6例，血清天门冬氨酸氨基转移酶升高10例、丙氨酸氨基转移酶升高9例、谷氨酰转肽酶升高8例、碱性磷酸酶升高2例及乳酸脱氢酶升高11例。

2.4 含NSAID成分的药物使用情况

32例发生SCAR患者所用的含NSAID成分的药物均为口服剂型，主要涉及含对乙酰氨基酚的药物(18例，占56.25%)，其次为含阿司匹林的药物(4例，占12.50%)，见表2；使用1种含NSAID成分的药物者25例(占78.13%)，同时使用2种含NSAID成分的药物者6例(占18.75%)，同时使用3种含NSAID成分的药物者1例(占3.13%)，其中11例患者(占34.38%)使用了含NSAID的中成药；SCAR表现为斑丘疹型药疹的患者最多(23例，占71.88%)，其次为多形红斑型药疹(4例，占12.50%)；药疹潜伏时间为0.5～10 d。

表2 32例含NSAID成分的药物致SCAR的基本情况Tab 2 Basic information of 32 patients with SCAR caused by drugs containing non-steroidal anti-inflammatory components

2.5 发生SCAR患者的治疗情况

32例患者均表现为导致住院的SCAR，住院期间均接受糖皮质激素治疗，29例患者出院后继续使用糖皮质激素治疗数日后痊愈，3例患者出院后未再使用糖皮质激素并痊愈。

3 讨论

3.1 发生SCAR患者的年龄与性别特点

本研究结果显示，发生SCAR的患者以成年人为主，18～60岁者占46.88%，>60岁者占50.00%。目前，年龄对NSAID所致皮肤不良反应的影响存在争议，认为老年人药疹发生率较高的文献报道较多[7-9]，但亦有学者调查发现在NSAID发生药品不良反应的患者中成年患者(21～60岁)所占比例最大[10]。鉴于不同年龄段尤其是未成年人、老年人的脏器功能存在显著的个体差异，评估患者年龄、肝肾功能等情况后选用NSAID，对于减少用药风险具有一定意义。32例患者中，男性患者占40.63%，女性患者占59.37%，所占比例相近，与罗兴献等[7]的总结一致，NSAID致重症药疹的性别差异不大。值得注意的是，>60岁患者中，女性患者有12例，提示老年女性患者的NSAID用药风险较高，临床中应注意加强药学监护。

3.2 原患疾病及联合用药对SCAR发生的影响

32例发生SCAR的患者中，因病毒性感冒发热而使用含NSAID成分的药物引发药疹者占43.75%。有研究结果显示，包括病毒性感冒在内的病毒感染性疾病会触发机体免疫系统高敏性，致敏状态的机体发生变态反应的风险较高[11]。另一方面，病毒性感冒患者除使用NSAID对症治疗外，联合应用抗菌药物和(或)中成药的情况多见，不同致敏机制的药物同时使用亦极大地增加了SCAR的发生概率[12]。32例发生SCAR患者中，25例(占78.13%)联合应用其他药物，进一步证明联合用药会增加NSAID致药疹的发生概率。原因可能是各种药物成分复杂，与NSAID合用，导致致敏成分增多或作用加强，从而诱发过敏反应；其中11例(占34.38%)使用或联合使用中成药，主要为用于关节止痛和抗感冒的中成药。据统计，2014年我国超过7亿人使用中药及中成药，全世界使用中药及中成药的国家和地区超过170个[13]。中药及中成药所致药疹的发生率呈不断升高趋势，与不合理用药、药材质量控制标准低及成分复杂等有关[14]。临床中，对于病毒性感冒、疼痛等需要NSAID治疗者，同时给予中西药治疗的现象十分普遍。目前，西医师对中药知识、中医辨证理论认识不足，中医师对西药缺少系统学习，因此，应特别警惕SCAR的发生。

3.3 SCAR的临床表现及涉及药物分布

SCAR多表现为药疹，药疹的临床分类多样，不同致敏药物可以引起相同的皮疹和症状，同一种药物对不同患者或同一患者在不同时期也可发生不同的皮疹和症状[15-16]。本研究结果表明，斑丘疹型药疹最为多见(占71.88%)，其次为多形红斑型药疹(占12.50%)。4例多形红斑型药疹均与对乙酰氨基酚有关，可以认为，含对乙酰氨基酚的药物是引起多形红斑型药疹的风险因素。2例紫癜型药疹均是服用多种药物引起的过敏，提示含NSAID成分的药物和其他药物合用时，需警惕紫癜型药疹的发生。32例发生SCAR的患者中，涉及乙酰氨基酚的病例数最多(18例)，与文献报道的引起药品不良反应的最常见NSAID为对乙酰氨基酚的观点一致。除皮肤及其附件不良反应之外，NSAID中，对乙酰氨基酚所致其他类型药品不良反应的发生率也是最高的[6]。这与对乙酰氨基酚

使用广泛有关，也与其在体内经多酶代谢的免疫变态反应机制复杂有关。同时使用2种及以上含NSAID成分的药物者17例(占53.13%)，主要是含对乙酰氨基酚的药物重复使用，如感特灵胶囊、银翘颗粒、酚麻美敏片(泰诺)和复方氨酚烷胺胶囊(快克)等药物中都含有对乙酰氨基酚，同类药物的叠加使用会增加不良反应发生概率，属不合理用药范畴，可以通过加强临床宣教、科普宣传等方式避免。

综上所述，含NSAID成分的药物所致SCAR的发生与年龄、性别、所患疾病、NSAID品种及联合用药等因素有关。为降低用药风险，医务人员需加强用药宣传，指导患者正确、合理使用药物；患者自行购买退热、止痛药时，需谨慎，尤其是中西药合用，以确保用药的安全性。本研究存在一定局限性，如样本量有限、用药剂量缺失及地域限制等，有必要开展更多的前瞻性研究，提供更好的临床证据。