振幅整合脑电图在早产儿脑损伤监测中的应用现况

黎诗娜 梁玉美 李兆杭

  【关键词】 振幅整合脑电图;早产儿;脑损伤

中图分类号：R722.6   文献标志码：A   DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2019.08.014

近年来，随着围产医学技术的进步及新生儿重症监护技术的快速发展，新生儿存活率明显上升，死亡率较前下降，而早产儿脑损伤发生率有相对升高趋势[1～2]。目前认为，减少脑损伤所致的伤残是新生儿科医生最重要及最终的目标，说明早产儿脑损伤需要得到重点关注。大脑发育需要充足的时间，早产儿各系统器官发育不成熟，尤其大腦发育，无论是解剖还是功能方面的发育，均明显落后。因早期早产儿脑损伤临床症状和体征不典型，而在此时往往病情危重，需在病房监护，不宜外出行相关检查，而振幅整合脑电图（aEEG）是一种新兴的简单化的脑电生理监测技术，因其具有安全性、简便性、客观性特点，适合病房内床边脑电监测，可帮助早期诊断及早期治疗，改善脑损伤早产儿的远期预后，具有较强的实用性。

1 aEEG的发展及优势

1.1 aEEG发展沿革 过去，人们在进行神经系统检查时，常使用的是脑电图（electroencephalogram，EEG），但是常规EEG检查则需要采用多个电极记录，而得出的图形需要有相当的脑电图专业知识来解读及复杂的分析，为此加大了检查的难度及使用的广度。为了使EEG更好、更方便地服务于临床，20世纪60年代国外研究人员开发了一种称为脑功能监护仪的仪器使用于成人[3]，即最早期的aEEG，aEEG反映的是EEG的趋势变化。直到20世纪80年代，经科研人员的不断探索及改进后，aEEG可应用于新生儿，并逐渐发展至今，aEEG由原来单通道变化成多通道[4]，常见电极放置选择10～20系统中的C3、C4、P3、P4等，并根据临床实际情况选择使用。目前国外多家新生儿重症监护病房已经引进使用，尤其是在新生儿危重患儿的脑电监护中，有着非常重要的临床价值。aEEG在我国各大城市刚刚投入使用不久，许多医院仍未普及，虽然起步较晚，但目前很多工作人员已经认识到aEEG的重要性，并在努力挖掘其价值及大力推广应用。

1.2 aEEG优势 目前，早期诊断早产儿脑损伤影像学的临床方法主要是头颅超声、头颅CT和磁共振成像（MRI），但是使用以上三者来诊断早产儿脑损伤有一些自身的局限性。出生后早期行床旁头颅B超检查通常用来判断出血量，而且容易漏诊无囊腔形成的脑室周白质软化，不能预测出血后引起的相关神经发育近期及远期的预后。头颅CT有一定程度辐射危害，而且需要离开病房的监护，外出检查，一般不建议使用。根据磁共振检查的特点，脑损伤早期推荐使用DWI检查，而后期使用常规MRI更具优势，联合应用常规MRI及DWI更优于颅脑超声，但头颅MRI检查要求条件较高，需镇静，检查时间较长，不能携带氧气，危重早产儿早期病情未稳定仍需在新生儿重症监护室进行治疗及监护，常无法行头颅MRI检查。目前临床上常用的电生理技术有EEG和aEEG。EEG可实时记录多个部位的大脑背景活动水平，但仍存在一些不足之处：电极数量多、操作复杂、解读需要相当的专业知识及长期经验积累，同时对环境要求极高，容易受外在因素干扰，仅应用于短时间检测。而aEEG是一种比EEG更加直接、简单、方便的脑功能监护方法，在EEG的基础上演变及发展而来，通过将常规脑电信号以放大、滤波、振幅压缩和整合得出波幅形式的波谱带来记录大脑背景活动。因其很少有不良事件发生，被NICU的工作人员所接受，应用于早产儿大脑功能的监测[5～6] ，比MRI、CT和其他成像技术更灵敏，更方便，更易于随访[7]。适合病房内长时间的脑电监测，可以作为一种辅助监测手段。

2 aEEG在早产儿脑损伤中的临床应用

出血性和缺血性损伤是早产儿脑损伤的两类分型[8]，出血性损伤可分为不同类型，常见为生发基质-脑室内出血，脑室周围出血-梗死，蛛网膜下腔出血，小脑出血及其他部位出血;非出血性损伤主要为脑白质损伤（white matter damage，WMD），其表现为缺血性改变[9]。众所周知，电生理技术较影像学技术更有利于早期发现存在脑损伤的早产儿，因为大脑受到损伤后，神经元的电信号比大脑结构出现改变更早，aEEG恰恰可弥补这个空缺的时间段，通过早期监测及时了解到早产儿大脑脑电活动情况。

2.1 aEEG对出血性脑损伤的监护 新生儿颅内出血（intracranial hemorrhage of newborn，ICH）是新生儿期常见病，尤其是早产儿。疾病发展早期，无典型临床症状，特异性低，差异性大，而当出现临床症状时，出血程度大多往往已较严重，常失去了最佳治疗时机。因此，aEEG连续监测及时评估尤为重要。Soubasi等[10]对115例胎龄32周以下早产儿出生后72 h以内进行aEEG监测，发现早产儿ICH患儿可出现异常aEEG，表现为不连续低电压、睡眠-觉醒周期（SWC）缺如、下边界振幅降低，以及暴发抑制波形、连续低电压、平坦波形。Perivier等[11]研究1744例早产儿（胎龄小于32周），同样发现，有超过一半的Ⅲ～Ⅳ度颅内出血的病例中出现不连续图形伴随爆发间歇显著延长、发作、无睡眠觉醒周期和中央颞区正向尖波等严重脑电图异常。据国外相关研究，aEEG的背景模式及SWC与早产儿ICH的严重程度密切相关[12]。国内杨磊等人[13]亦做过类似研究支持该观点。因此，可用aEEG监测ICH情况，评估其严重程度，为及时救治患儿抢夺先机，降低脑损伤的致残率。同时， 50%的生发基质-脑室内出血发生于出生后第1天，25%发生于出生后第2天，15%发生于出生后第3天，即生发基质-脑室内出血主要发生于72小时内（90%），95%发生于出生1周内，少数可迟至出生后2周或更晚。因此，一次检查结果并不能准确地体现早产儿ICH发生的情况，动态监测尤为重要。此外，部分颅内出血可导致脑室扩张，增加神经系统后遗症的风险，研究[14～15]表明可利用aEEG来评估早产儿脑出血后引起的脑室扩张。

2.2 aEEG对缺氧缺血性脑损伤的监护 早产儿缺氧缺血性脑损伤主要为WMD，是早产儿特有的脑损伤形式之一，可导致最严重的结局即脑室周白质软化，发生严重后遗症，如脑瘫、视听功能异常、认知障碍等。刘云峰等[16]通过aEEG及原始脑电抑制性电活动持续时间的研究，发现对WMD早产儿进行早期aEEG监测，有助于尽早发现严重脑白质损伤。此外，据报道[17]对早产儿进行头颅MRI、头部超声检查及aEEG监测，结果显示aEEG和MRI组，与aEEG、MRI及头部超声组的不良预后的预测能力相同，其敏感性为52.4%，特异性为96.2%，结果表明，早产儿出生后72小时内出现严重异常的aEEG，可预测其WMD和远期不良预后。而严重的WMD在生后72小时内，aEEG窄带宽评分和Burdjalov总评分显著降低，背景活动处于抑制状态。在aEEG对早产儿WMD的早期诊断和预后的预测方面，也有相关报道表明WMD可引起aEEG连续性、成熟睡眠-觉醒周期异常以及最小电压降低，最大电压升高[18]。WMD患儿，当aEEG监测出现不连续正常电压，爆发抑制，平坦波和持续低电压时，持续48小时或更长时间的异常aEEG与不良神经发育结局相关。 6小时aEEG的阳性预测值较差，但aEEG异常者，仍有良好预后的可能。相反，正常6小时aEEG具有良好的阴性预测值，但不排除不良后果[19]。

3 aEEG监测高危因素早产儿

导致早产儿脑损伤的原因除缺氧缺血及出血的因素外，如低血糖、高胆红素血症、严重感染等高危因素也可以导致脑损伤[20]。不同类型高危因素导致的脑损伤诊断标准不一样，aEEG无特异性的诊断价值，但对脑功能状态的变化却有敏感的显示结果，故可作为一种有效的辅助检查手段，对判断病情、指导治疗及判断预后有重要的参考价值。

3.1 低血糖与aEEG 低血糖是新生儿科常见疾病之一， 早产儿、小于胎龄儿及糖尿病母亲婴儿等均可发生低血糖现象。低血糖可使脑细胞失去基本能量来源，脑代谢和生理活动无法进行，如不及时纠正会造成永久性脑损伤[21]。许邦礼等[22]针对低血糖脑损伤患儿，采用aEEG监测脑功能及0～6岁小儿神经心理发育检查表测评DQ评估近期临床预后，提示通过监测脑功能状态，可预测患儿近期预后，两者有密切的相关性。郭志梅、刘志勇等[23～24]研究证实SWC与新生儿低血糖脑损伤近期临床预后存在相关性，提示如出现SWC或SWC趋于成熟化者预后相对良好。并说明了aEEG能较好地监测低血糖脑损伤的癫痫发作，可预测脑损伤程度及预后，当出现背景爆发抑制、低电压、电静息，惊厥反复发作、癫痫持续状态，SWC消失及aEEG重度异常提示脑损伤严重，预后极差，应积极控制原发病，有效保护脑功能，以降低不良预后。但目前国内外对使用aEEG监测低血糖性脑损伤研究尚少，需要更多的数据支持。

3.2 高胆红素血症与aEEG 高胆红素血症是早产新生儿常见疾病之一。因其血脑屏障功能不完善，在出生后第一周，早产儿在较低浓度的总血清胆红素中胆红素诱导的神经毒性风险高于足月儿[25～26]。早产儿胆红素过高可引起胆红素脑病。早期可无典型症状，未及早干预治疗，后期可产生严重后遗症，aEEG可作为早期诊断方法。有报道[27]对34名早产儿进行研究，在出生后的第1天、第5天、第8天和第15天进行了aEEG监测，结果显示血清胆红素浓度对早产儿的aEEG振幅没有直接影响，却在出生后第2周，发现脑电活动出现延迟。目前国内外针对aEEG在高胆红素血症脑损伤应用的相关研究侧重点在足月儿，用于监测足月新生儿高胆红素血症早期脑损伤并预测其预后[28～29]，因国内相关项目开展不多，关于早产儿高胆红素血症脑损伤的报道更少，所以有更大的研究空间。

3.3 炎症性疾病与aEEG 新生儿脑膜炎是一种威胁生命的疾病，每1000名活产婴儿中有0.1～0.4名新生儿发生该病的可能，其中，早产儿和因慢性疾病长期住院的患儿发病率较高[30～31]。大約10%的受影响婴儿死亡，20%～50%的幸存者出现癫痫发作、认知缺陷、运动异常以及听力和视力障碍[32]。自20世纪70年代以来，尽管死亡率下降，发病率并没有改善。有研究显示新生儿细菌性脑膜炎脑电图aEEG总异常率为 61.4%[33]，aEEG可以监测脑膜脑炎脑功能状态的背景活动情况，并有助于预测其结果[34]，有报道[35]对22例脓毒症/脑膜炎患儿的aEEG监测进行回顾性评估，发现aEEG出现低电压背景模式，SWC缺失和癫痫发作，有助于预测新生儿败血症或脑膜炎婴儿的神经发育。感染引起的早产儿脑损伤相对难诊断，常常较难早期发现，使用aEEG对其进行监护，可使医护人员提高警惕性。

3.4 其他高危因素与aEEG 除上述几种类型脑损伤外，早产儿的脑梗死、脑发育异常、电解质紊乱、遗传代谢性疾病、气胸、先天性心脏病等因素也可以导致脑损伤。aEEG也可以用于这些脑损伤高危儿的监测中。虽然目前相关研究甚少，但将来有望为相关领域研究寻找新的突破口，为早期诊断、评估预后提供多一种手段。

4 小结与展望

aEEG虽然发展时间短，但有其独特的作用，是其他仪器无法替代的，在早产儿脑损伤监护方面发挥了其应有的价值，现仍处于探索阶段，各方面的临床统计数据及相关研究较少，需结合其他检查手段共同完成对疾病的全面认识。同时，需要注意以下几点：①现国内外无统一的分析aEEG结果标准，需多方面综合判断，并需要更多临床数据及研究人员来补充完善;②aEEG使用过程中会出现许多影响因素，需熟练掌握其操作流程，排除多方面干扰;③缺乏专业诊断医师判读aEEG监测结果，容易出现判读误差，需提高医师判读水平。随着国内各种aEEG培训班的举办及对相关人员的培训及强化，现aEEG的临床应用得到进一步的推广，许多医务人员加入到aEEG的使用中，不断地总结和完善，相信将来有望更好地服务于更多患儿。

参 考 文 献

[1]  Fanaroff AA，Stoll BJ，Wright LL，et al.Trends in neonatal morbidity and mortality for very low birthweight infants[J].Am J ObstetGynecol ，2007，196（2）：147.e1-e8.

[2]  Liu L，Johnson HL，Cousens S，et al.Global，regional，and national causes of child mortality：an updated systematic analysis for 2010 with time trends since 2000[J].Lancet，2012，379（9832）：2151-2161.

[3]  Shah DK，Mathur A.Amplitude—integrated EEG and the newborn infant[J].Curr PediatrRev，2014，10（1）：1l-15.

[4]  Bourez-Swart MD，van Rooij L，Rizzo C，et al.Detection of subclinical electroencephalographic seizure patterns with multichannel amplitude-integrated EEG in full-term neonates[J].Clin Neurophysiol，2009，120（11）：1916-1922.

[5]  Davis AS，Gantz MG，Do B，et al.Serial aEEG recordings in a cohort of extremely preterm infants：feasibility and safety[J].J Perinatol，2015 ，35（5）：373-378.

[6]  Bruns N，Blumenthal S，Meyer I，et al.Application of an Amplitude-integrated EEG Monitor（Cerebral Function Monitor） to Neonates[J].J Vis Exp，2017（127）.

[7]  Topcuoglu S，Kolsuz LD，Gursoy T，et al.Effects of preeclampsia on the amplitude integrated electroencephalography activity in preterm infants[J].J Perinat Med，2016，44（3）：345-349.

[8]  Petra SHpüppi，毛健，鄒丽萍，等.早产儿脑发育与脑损伤的影像学评价[J].中国循证儿科杂志，2008，3（3）：161-168.

[9]  中华医学会儿科学分会新生儿学组，《中华儿科杂志》编辑委员会.早产儿脑室周围-脑室内出血与脑室周围白质软化的诊断建议[J].中华儿科杂志，2007，45（1）：34-36.

[10] Soubasi V，Mitsakis K，Sarafidis K，et al.Early abnormal amplitude-integrated electroencephalography（aEEG）is associated with adverse Short-term outcome in premature infants[J].Eur J PaediaNeurol，2012，16（6）：625-630.

[11] Perivier M，Roze JC，Gascoin G，et a1.Neonatal EEG and neumdevelopmental outcome in preterm infants born before 32 weeks[J].Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed，2016，101（3）：F253-259.

[12] Benavente-Fernández I，Lubián-López SP，Jiménez-Gómez G，et al.Low-voltage pattern and absence of sleep-wake cycles are associated with severe hemorrhage and death in very preterm infants[J].Eur J Pediatr，2015，174（1）：85-90.

[13] 杨磊，徐巍，严超英.早产儿颅内出血振幅整合脑电图背景模式及睡眠觉醒周期的特点[J].中国当代儿科杂志，2016，18（10）：965-970.

[14] Scoppa A，Casani A，Cocca F，et al.aEEG in preterm infants[J].J Matern Fetal Neonatal Med，2012，25（4）：139-140.

[15] Li XF，Zhou YX，Zhang L.Newborns sleep-wake cycle development on amplitude integrated electroencephalography[J].World J Pediatr，2016，12（3）：327-334.

[16] 刘云峰，童笑梅，周丛乐，等.早产儿脑白质损伤程度与早期脑电生理变化关系的研究[J].中国当代儿科杂志，2013，15（5）：321-326.

[17] Song J，Xu F，Wang L，et al.Early amplitude-integrated electroencephalography predicts brain injury and neurological outcome in very preterm infants[J].Sci Rep，2015，5：13810.

[18] Zhu X，Guo YM，Liu YJ，et al.Amplitude-Integrated Electroencephalography for Early Diagnosis and Prognostic Prediction of Hypoxic Encephalopathy in Preterm Infants[J].Med Sci Monit，2018，24：8795-8802.

[19] Chandrasekaran M，Chaban B，Montaldo P，et al.Predictive value of amplitude-integrated EEG（aEEG） after rescue hypothermic neuroprotection for hypoxic ischemic encephalopathy：a meta-analysis[J].J Perinatol，2017，37（6）：684-689.

[20] 俞秀雅，程国强，周文浩.新生儿神经重症监护单元如何应用振幅整合脑电图[J].中国循证儿科杂志，2015，10（2）：119-125.

[21] 邵肖梅，叶鸿瑁，丘小汕.实用新生儿学[M].4 版 .北京：人民卫生出版社，2011：755-758.

[22] 许邦礼，康文清，鄢文海.振幅整合脑电图在足月新生儿脑损伤监测中的应用价值[J].中国小儿急救医学，2016，23（4） ：231-235.

[23] 郭志梅.新生儿低血糖脑损伤振幅整合脑电图特征研究[J].临床儿科杂志，2013，31（11）：1019-1023.

[24] 刘志勇，王瑞泉，康淑琴，等.振幅整合脑电图对新生儿低血糖脑损伤患儿的脑功能监测意义[J].中国小儿急救医学，2017，24（9）：1321-1324.

[25] Amin SB.Clinical assessment of bilirubin-induced neurotoxicity in premature infants[J].SeminPerinatol，2004，28（5）：340-347.

[26] Watchko JF，Maisels MJ.The enigma of low bilirubin kernicterus in premature infants：why does it still occur，and is it preventable？[J].SeminPerinatol，2014，38（7）：397-406.

[27] Ter Horst HJ，Bos AF，Duijvendijk J，et al.Moderate unconjugated hyperbilirubinemia causes a transient but delayed suppression of amplitude-integrated electroencephalographic activity in preterm infants[J].Neonatology，2012，102（2）：120-125.

[28] 余增渊，孙慧清，李明.振幅整合脑电图对新生儿急性胆红素脑病早期脑损伤及预后的价值[J].中国实用神经疾病杂志，2017，20（23）：54-59.

[29] 罗芳，林慧佳，鲍毓，等.新生儿胆红素脑病急性期脑功能监测[J].中华儿科杂志，2013，51（3）：221-226.

[30] Okike IO，Johnson AP，Henderson KL，et al.Incidence，etiology，and outcome of bacterial meningitis in infants aged <90 days in the United kingdom and Republic of Ireland：prospective，enhanced，national population-based surveillance[J].Clin Infect Dis，2014，59（10）：e150-e157.

[31] Lawn JE，Cousens S，Zupan J.Lancet Neonatal Survival Steering Team 4 million neonatal deaths：when？ where？why？ [J].Lancet，2005，365（9462）：891-900.

[32] Mann K，Jackson MA.Meningitis[J].Pediatr Rev，2008，29（12）：417-429.

[33] 陳敏，周伟，唐娟，等.不同病原所致新生儿细菌性脑膜炎急性期脑功能评估[J].中华实用儿科临床杂志，2016，31（12）：915-918.

[34] 罗芳，林慧佳，鲍毓，等.新生儿胆红素脑病急性期脑功能监测[J].中华儿科杂志，2013，51（3）：221-226.

[35] ter Horst HJ，van Olffen M，Remmelts HJ，et al.The prognostic value of amplitude integrated EEG in neonatal sepsis and/or meningitis[J].Acta Paediatr，2010，99（2）：194-200.