四逆香苏乌贝散治疗反流性食管炎疗效研究*

姚国召，李志红

1.北京市第一中西医结合医院老年病院区中医科(北京 100103)；2.北京中医药大学东直门医院脾胃科(北京 100700)

反流性食管炎(Reflux esophagitis，RE) 是近年来消化科门诊见到的常见病、多发病；是由于胃和十二指肠内容物反流入食管引起不适症状，可出现食管黏膜充血、水肿、重度糜烂等病理改变，临床主要症状包括以胸骨后及剑突下烧灼感、泛酸、上腹部疼痛、吞咽困难等[1]。随着当今人们快节奏的生活和饮食结构的变化，发病率在不断增加[2]。内镜检查是RE确诊的金标准[3]；而无痛胃镜的普及使RE确诊率在逐年升高[4]。RE影响日常生活质量，给患者带来痛苦；如果没有及时、合理的治疗，病情无法得到有效控制，就可能迁延不愈或出现复发，进而增加了食管癌变的几率[5]。目前西医常规治疗以抑酸联合促胃动力药为主，抑酸效果明显，但是复发率高，很难获得满意疗效[6]。近年来运用中医中药治疗RE有新的进展，中医药在抑制反流、改善症状、提高生活质量、降低复发率和用药安全等方面有明显的优势。本研究运用四逆香苏乌贝散加减治疗肝胃不和型RE取得较好疗效。

资料和方法

1 一般资料 本研究选取2014年5月至2018年5月在我院门诊就诊，符合本研究纳入标准的82例肝胃不和型RE患者作为观察资料。采用随机数字表法将纳入研究的患者分为治疗组和对照组各41例。治疗组：24例男性、17例女性；年龄32～68岁、平均年龄(49.85±9.18)岁；病程0.5～11年、平均病程(5.29±2.52)年。对照组：22例男性、19例女性；年龄33～66岁、平均年龄(49.98±8.33)岁；病程0.5～10年、平均病程(5.18±2.35)年。对两组患者的性别、年龄、病程进行比较，差异没有统计学意义(P>0.05)，两组具有可比性。

纳入标准：符合中华医学会消化内镜学分会于2003年推荐的《反流性食管炎诊断及治疗指南》[7]西医诊断标准，患者有典型反酸、烧心、胸骨后灼痛等症状并经内镜检查确诊；同时符合《胃食管反流病中西医结合诊疗共识意见(2010)》[8]提出的中医诊断标准，经中医辨证属于肝胃不和者；患者年龄在30～70岁之间，入组前1个月内没有使用本研究相关的药物治疗；患者知情同意，自愿参加并接受本项研究采用的治疗方案，依从性良好，按医嘱服药。排除标准：有合并消化道出血及溃疡，病理诊断怀疑有恶变者，有心、肝、肾、脑血管及其他严重原发疾病，有精神疾病、言语表达不清者，有恶性肿瘤、血液病患者，备孕、妊娠期及哺乳期女性，对本次治疗中使用相关药物过敏者。

2 治疗方法

2.1 对照组：给予西药常规治疗，选用雷贝拉唑肠溶片(国药准字H20040715，规格：20 mg×10片)，20 mg/次，2次/d，餐前半小时口服，以8周为1个治疗周期。

2.2 治疗组：西药常规治疗与对照组一致，同时给予四逆香苏乌贝散加减治疗，其基础方药物组成包括：柴胡、枳实、白芍、香附、苏梗、陈皮各10 g，海螵蛸、浙贝母各15 g，炙甘草5 g。随证加减：反酸、烧心重者加瓦楞子15 g，嗳气、呃逆重者加砂仁5 g、旋覆花10 g，大便干、大便秘结者加草决明15 g、火麻仁30 g，脘腹痞满重者加厚朴、佛手各10 g，胸骨后及胃脘疼痛明显者加元胡10 g、川楝子9 g；结合内镜检查结果选择用药：黏膜水肿、充血者加连翘15 g，黏膜溃疡或糜烂者加珍珠粉0.6 g，幽门螺旋杆菌阳性者加蒲公英30 g。由我院煎药室按中药煎药规程煎煮中药，每日1剂中药，将其煎煮去渣后每剂取药汁300 ml,分两份分装，阴凉处保存，早晚各取1份温服，连续服用8周。

治疗期间两组患者均要求饮食清淡、避免辛辣油腻刺激食品、戒烟戒酒，避免过饱，三餐规律，睡前不进食，控制体重，保证睡眠。

3 疗效评价标准 参照《中药新药临床研究指导原则》[9]确定中医证候积分标准、对比两组临床疗效。痊愈:临床症状全部消失，证候积分减少≥95%；显效:临床症状明显改善，证候积分减少≥70%；有效:临床症状有所好转，证候积分减少≥30%；无效:临床症状没有改善甚至加重，证候积分减少不足30%。疗效指数=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%。对比两组治疗前后的中医证候积分变化。对比两组在治疗前后的主症发生率，观察主症改善情况。对比两组治疗后主症消失时间。参照《胃食管反流病中西医结合诊疗共识意见(2010)》[8]确定内镜下疗效，治疗后积分为0者痊愈，内镜积分减少2分者为显效，积分减少1分者为有效，积分无变化、或者积分增加者为无效；依据积分对两组内镜下疗效进行对比。观察两组治疗过程中的不良反应。治疗结束4周和8周后分别对两组患者进行随访，对比复发情况。复发：RE主症在停药后重新出现或症状加重持续1周以上视为复发；未复发：已经消失的主症没有重新出现，患者病情平稳无加重。

结 果

1 两组临床疗效对比 两组临床症状在8周治疗后均有不同程度的缓解或消失，两组证候积分均降低；治疗组和对照组的总有效率分别为92.7%和70.7%，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组临床疗效比较[例(%)]

2 两组证候积分对比 比较两组患者治疗前后中医证候积分的变化情况。治疗前两组的中医证候积分别是对照组(25.37±6.40)分、治疗组(25.34±6.87)分，两组治疗前证候积分差异无统计学意义(P>0.05)；治疗结束后两组证候积分均降低，分别是对照组(12.56±6.04)分、治疗组(9.51±5.31)分，两组证候积分在治疗前和治疗结束后组内比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗结束后治疗组证候积分明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

3 两组主症发生率对比 通过对两组治疗前后的反酸、烧心、胸骨后疼痛及嗳气四大主症发生例数(包括主症持续存在或新发生)进行比较，观察两组在治疗后主症的改善情况。治疗前两组各主症发生情况比较无统计学差异(P>0.05)，治疗后各组主症发生率均减低，组内比较有统计学差异(P<0.05)；而治疗组在治疗后四大主症的发生率明显低于对照组，对两组治疗后的主症发生例数进行组间比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组主症发生率比较[例(%)]

4 两组主症消失时间对比 对两组患者主症消失时间，即从入组治疗开始到主症消失所经历的时间，进行比较。对照组反酸6例、烧心8例、胸骨后疼痛9例、嗳气1例。治疗组分别为15例、16例、19例、22例治疗后症状消失。治疗组各主症消失所经历时间明显短于对照组，对两组各症状消失时间进行组间比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组主症消失时间比较(d)

5 两组内镜疗效对比 治疗结束后复查内镜，对比内镜下疗效情况。治疗组和对照组总有效率分别为81.8%和75.6%，治疗组总有效率高于对照组，但两组差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组内镜疗效比较[例(%)]

6 两组不良反应对比 在治疗期间对照组中出现轻微头痛、口干各1例，2 d后缓解；另有1例患者偶感乏力，1 d后缓解。两组均未发现明显的不良反应。两组患者的化验指标包括肝肾功能、血常规、尿常规和心电图在治疗后均未出现明显异常变化。

7 两组复发情况对比 两组患者治疗结束4周和8周后随访观察复发情况，治疗组和对照组分别有1例、2例失访；在第4周时治疗组有4例、对照组有10例出现复发，复发率分别是5.56%和25.81%，差异均有统计学意义(P<0.05)。在第8周时治疗组共有7例、对照组有15例出现复发，复发率分别是15.00%和38.46%。治疗组的复发率明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

讨 论

RE是由于包括胃蛋白酶、胆汁酸、胃酸等胃和十二指肠内容物反流入食管，食管鳞状上皮因而损伤，食管黏膜产生炎症反应，造成相应的病理改变；而产生反流则因食管廓清能力、黏膜抵抗力、抗反流屏障和反流物对黏膜攻击力之间的失衡所致[10]。食管廓清能力下降、黏膜屏障受损、抗反流屏障结构功能障碍、食管括约肌松弛、食管裂孔疝等造成食管防御能力下降；胃、十二指肠功能异常，反流物对黏膜攻击最终导致RE的发生和加重。同时遗传和环境因素可能对RE的发生有影响。发病的危险因素包括：肥胖、精神心理因素(如抑郁、焦虑、强迫观念以及人际关系敏感等心理异常)、饮食(如咖啡、浓茶、甜食、睡前进食或过饱是常见诱因)、生活习惯(如吸烟、饮酒是高危因素)等；现在的一些研究发现，某些药物(氨茶碱、抗胆碱能药、非甾体抗炎药等)和疾病(如糖尿病)、劳累以及季节更替等都与RE的发病相关。RE的一般治疗包括：改变生活方式，主要是改变饮食和生活习惯，避免进食辛辣刺激、甜腻食品，少喝咖啡、浓茶及碳酸饮料，三餐规律，进食不要过饱，睡前不进食，戒烟戒酒，控制体重；情绪平稳、保持心情舒畅；避免服用对食管功能可能有损伤的药物。目前药物治疗方面西医缺乏特效方案，常规治疗药物包括应用质子泵抑制剂(Proton pump inhibitor，PPI)和胃肠动力药，能够控制反酸、烧心等RE症状，往往停药后出现复发，病情缠绵难愈，给患者日常工作和生活造成不利影响[11]。一般需要应用PPI长期维持治疗，这会增加RE病人的经济负担，有停药后RE复发的潜在风险，复发患者往往需要增加药量或更换抑酸药物种类才能控制病情[12]。短期应用PPI药物不良反应不常见，长期应用的安全性存在争议，必须关注潜在风险并权衡利弊[13]。有研究表明长期应用PPI药物不良事件的风险增加，应当对长期持续使用本类药物进行必要的限制[14]。

RE归属于中医学“吐酸”、“胃脘痛”、“反胃”、“吞酸”、“噎膈”、“梅核气”等病范畴，本病病名首见于《黄帝内经》，称其为“吐酸”；现在临床专家认为“食管瘅”作为中医病名最为确切，基本上可反映本病的病位、病因病机与主症[15]。在《难经集注》中将食管、贲门称之为“胃之系”，而《医贯》提到“咽系柔空，下接胃本，为饮食之路”，食管与口腔和胃腑相连，为饮食入胃之通道，故RE的病位归属于“六腑之胃”。在《灵枢》中有云：“诸邪在胆，上客于胃，胆液不畅则口苦，客于胃则反苦”，指出本病由肝胆不舒，胃气上逆所致；《症因脉治》谓“诸有吐酸之症，内伤七情，肝胆气机瘀滞，久郁化火，侵扰脾胃，则饮食不化，伤于胃，遂成反酸之病矣”，认为该病由七情所伤，肝郁气滞等多种因素致使脾胃升降功能失常。RE的主要病位在食管和胃，与脾、肺、肝、肾、胆相关[16]，病因病机主要是脾不升清，胃不降浊，进而上逆。中医脾胃病专家田德禄教授认为本病与肝、胆、胃相关，病机多见肝气不舒、肝胃不和、郁而化热、胃气上逆，治疗上主张肝胃同治，临床采用清疏肝胆、和胃通降为主要治法[17]。临床常见中医证候类型包括肝胃不和、肝胃郁热、痰湿中阻、胃阴不足、脾胃虚寒、中虚气逆及瘀血阻络等证型；其中肝胃不和证和肝胃郁热证较为常见[18]。当今社会高速发展，工作和生活节奏明显加快，人们的精神压力明显增加，人们长期处于高度紧张，精神上很难放松，常常出现焦虑、抑郁、忧思发愁，形成肝气郁滞、气机不畅状态。中医学认为七情内伤会使人体气血运行不畅、气机失常、诸多脏腑及人体阴阳、气血失调，则可变生百病[19]。本病多因情志失调、肝气郁滞、肝郁克脾犯胃，或脾胃虚弱，或思虑伤脾等导致脾不升清、胃不降浊，脾胃升降功能失常，进而浊气上逆而发[12]。

本研究治疗组中药选方为四逆香苏乌贝散，该方由四逆散、香苏散和乌贝散组成。其中四逆散最早见于东汉医家张仲景《伤寒论》的条文中，由柴胡、芍药、枳实和甘草四味药物组成，为透邪解郁、疏肝理脾的基本方，现代药理证实具有双向调节胃肠道运动，增强胃肠动力，抗溃疡，提高免疫力、镇痛等作用；临床可用于治疗肝脾、胃肠、心血管及肾脏疾病等，应用广泛，疗效显著[20]。乌贝散由海螵蛸和浙贝母组成，乃民间验方，曾被《实用中药学》收载；方中海螵蛸制酸止痛，浙贝母清热散结，可用于因肝胃不和所致的泛吐酸水、胃脘疼痛等症[21]。香苏散出自《太平惠民和剂局方》，由香附、紫苏叶、陈皮、炙甘草四味药组成，散寒解表、理气消滞，主治外感风寒、内伤气滞；田德禄教授以香苏散为基础，将方中苏叶易为苏梗，主要作用由解表变为行气宽中、理气消胀，再加它药组成理气消胀合剂，形成治疗胃病的基础方[22]。本研究选用苏梗代替香苏散原方中的紫苏叶，将上述三方合为一方组成治疗肝胃不和型RE的基础方，共奏疏肝理气、和胃降逆、制酸止痛之功。现代药理研究证实柴胡具有解热镇痛、抗菌抗炎、抗抑郁作用[23]；白芍镇痛、镇静；枳实调节胃肠运动、镇痛、抗菌[24]；香附具有镇痛、抗炎、抗抑郁及胃肠动力作用[25]；苏梗抑菌抗炎、理气止痛[26]；陈皮健胃消胀、杀菌消炎[27]；海螵蛸具有抗溃疡、中和胃酸功效[28]；浙贝母抗菌、抗溃疡；生甘草有抗菌抗炎作用[29]；综上所述，本方具有镇痛、抗炎、杀菌、抗溃疡、抗抑郁、调节胃肠运动等多种药理作用。

本项研究结果显示治疗组的临床总有效率高于对照组，临床疗效优于对照组。两组中医证候积分在治疗后均降低，表明两组在证候积分改善方面均有效；治疗结束后治疗组的中医证候积分明显低于对照组，表明治疗组中西药联合运用在改善中医证候积分方面比对照组单纯西药疗效要好。对治疗结束后两组主症改善情况进行比较，两组在治疗反酸、烧心、胸骨后疼痛及嗳气四大主症方面均有一定疗效，其中治疗组在治疗结束后主症发生率明显低于对照组，治疗组主症消失情况好于对照组，其中胸骨后疼痛、嗳气发生率显著降低。治疗组在改善主症方面效果较好，其抑酸抗炎、理气止痛、调节胃肠运动等作用优于对照组。治疗组四大主症消失时间短于对照组，表明治疗组中西药联合运用作用迅速，症状消除快于单纯西药治疗。治疗结束后治疗组的内镜下总有效率高于对照组，但两组在改善内镜下疗效方面无明显统计学差异。

治疗组在治疗过程中没有出现不良反应，表明在西药基础上加用四逆香苏乌贝散加减治疗有良好的安全性，不会增加患者用药风险；这也主要是由于中药组方中不含毒性药，组方严谨，避免了因中药配伍问题出现不良反应。治疗结束对患者进行随访,两组均存在复发情况，且随时间推移复发率有增高趋势，其中对照组复发率明显超过治疗组，这也表明RE很难彻底治愈，停药后容易复发，中药方四逆香苏乌贝散加减与西药同用疗效更稳定，其复发率低于单纯使用西药；而如何更好地运用中西药物治疗RE，更好治愈、避免复发需要进一步深入研究。本研究中两组患者样本数还是相对偏少，随访时间偏短，部分患者在后期失访是本研究不足之处。

综上所述，肝胃不和型RE患者在运用四逆香苏乌贝散加减联合西医常规治疗后能更有效、更快速地减轻和改善临床症状，临床疗效有明显优势；同时有良好安全性，用药后复发率比单纯西药疗法低。观察结果表明运用四逆香苏乌贝散加减联合西药治疗RE优于单纯西医常规方法，对今后运用本方治疗肝胃不和型RE具有指导意义。