偏执型精神分裂症患者静息态脑功能低频振幅研究

王奕權 朱小英

精神分裂症是一种严重神经发育障碍，主要表现为阳性症状（幻觉、妄想、行为紊乱）、阴性症状（思维散漫、情感淡漠、意志减退）和认知损害（注意缺陷、记忆减退、执行功能损害）。目前普遍认为多基因遗传和环境因素交互作用是精神分裂症的基本病因，预计遗传度＞80%，但精神分裂症的发病机制尚不完全清楚［1］。有关精神分裂症影像学方面的研究不仅发现以妄想为主的精神分裂症患者存在内侧前额叶（MPFC）灰质密度减小、体积降低［2］；还发现该型患者存在广泛的脑功能失连接，尤其是前额叶背侧面［3］。静息态fMRI（RS-fMRI）研究近年来备受关注，其不需要被试者执行某项任务，增加了实际实验过程与实验设计之间的符合程度，从而提高了的实验结果的可信度。研究发现在妄想症状中的异常突显与富含DA的脑区活动有关［4］。本研究拟利用静息态功能磁共振，探究偏执型精神分裂症患者的低频振荡幅度（ALFF）分布特征以及妄想症状和ALFF的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 （1）观察组：在杭州市第七人民医院住院和门诊的患者当中，招募14例符合入组标准和排除标准的患者。入组标准：①符合DSM-Ⅳ中偏执型精神分裂症诊断标准，经住院治疗后病情稳定，但妄想症状仍存在的住院精神病患者，能够配合完成测试；②年龄≥18岁；③受教育程度初中及以上，有一定的阅读及理解能力，视力或矫正视力和听力正常；④均为右利手。排除标准：①有头部外伤史、神经疾病史例如癫痫等、其他严重躯体疾病史、脑器质性疾病者、精神发育迟滞及物质滥用；②严重衰退或冲动兴奋不合作；③酒精依赖、经颅磁刺激治疗史和其他的精神疾病史。（2）正常对照组：通过在杭州市第七人民医院张贴海报，纳入均为右利手的健康正常人共14例。排除标准：①既往有精神疾病史者；②既往接受过针对精神疾病的心理或药物治疗者；③曾经有神经系统损伤和物质滥用者。本研究通过本院伦理委员会的审核，并获得了批准，每个被试者均被告知实验的详细情况并签署书面的知情同意书。

1.2 方法 （1）观察组心理评估：通过阳性和阴性症状量表（PANSS）及妄想特征等级量表（CDRS）对患者的症状进行评估。CDRS是一个多维度评估妄想的临床评估工具，其包含了11个维度：信念、偏见、干扰、抵抗、拒绝、荒谬、自我显现、确信、担心、不高兴、渗透。由同一位受过训练的高年资的精神科医生评估上述量表。因其中一个患者的CDRS量表丢失了一个条目（偏见），因此，用CDRS的平均分（总分除以条目数）缩小丢失条目对于实验结果可能带来的影响。（2）成像设备及参数：使用1.5 T的西门子磁共振仪器对每个被试者的大脑进行扫描。用泡沫垫固定头部以减少头动。静息态的功能图像是通过一个回波平面成像（echo planar imaging，EPI）序列获得的（TR/TE 2000/40ms，角度90°，视野240×240mm，矩阵64×64，每层厚度5mm，两层间间隙1mm，23层，扫描时间8min，240个时间点）。被试者在扫描期间被要求双眼闭上平躺着。（3）RS-fMRI图像预处理及ALFF的计算：采用MATLAB（2008a，the Math Works，Natick，MA，USA） 和DPARSF（Date Processing Assistant for Resting-State，Basic edition）对RS-fMRI图像进行处理。首先，去除数据的前十个时间点，以减少磁共振的校正和被试者对环境适应过程的影响。接下来的处理过程包括时间校正，头动校正，重采样成边长3mm的正方体体素，用EPI模板空间标准化，用一个6mm的平滑核（FWHM，full-width at half maximum）进行平滑。所有被试者中，无因头动过大被排除（任何方向上的移动＞2.5mm或者＞2.5°均被排除）。为减少低频漂移和生理的高频噪音的影响，设置的频率范围在0.01～0.08Hz。使用DPARSF工具包采用体素为基础的方法计算ALFF。

1.3 统计学分析 采用REST 1.8软件对ALFF和CDRS、PANSS妄想分量表分数进行相关性的统计，将年龄、药量（氯丙嗪相当量）和PANSS总分作为协变量。PANSS总分可以反映精神分裂症病情的严重度，以其作为协变量尽可能减少疾病本身的严重性对结果的影响。使用REST 1.8的AlphaSim程序进行多重比较校正。当单个体素P＜0.05和cluster size＞6156mm3（228voxels）时，对应的校正P＜0.05（rmm=5，全脑mask）。相关分析具有显著差异的脑区被选来做成一个mask。采用两独立样本t检验对精神分裂症观察组和健康对照组的ALFF之间的差异进行比较分析。使用REST 1.8的AlphaSim程序进行多重比较校正。当单个体素P＜0.05和cluster size＞513mm3（19voxels）时，对 应 的 校 正P＜0.05（rmm=5，mask为相关分析显著脑区）。

2 结果

2.1 一般情况 观察组中男9例，女5例；平均年龄（33.2±10.7）岁，受教育年限（11.7±2.7）年。对照组中男9例，女5例；平均年龄（34.9±13.6）岁，受教育年限（11.3±2.3）年，病程（9.2±8.5）年，药物剂量（氯丙嗪的相当量）（586.5±327）mg/d。对照组和观察组在年龄、性别和教育水平上无显著差异。

2.2 观察组被试者心理评估结果 PANSS总分（74.1±16.2）分，阳性症状分（16.4±5.3）分，其中妄想量表（P1）分（3.9±1.2）分，阴性症状分（22.6±6.2）分，一般症状分（30.8±8.7）分；CDRS平均分（6.2±1.6）分。2.3 观察组PANSS和CDRS评分与静息态ALFF值分析结果 观察组相关分析显示左侧外侧核（Extra-Nuclear）、右侧小脑山顶（Culmen）和左侧额上回内侧与CDRS成负相关（P＜0.05，已校正）（见表1）。分别使用和未用PANSS总分作协变量，均未发现ALFF与PANSS妄想分量表的显著相关性。

表1 观察组内相关分析的结果

2.4 观察组和正常对照组的ALFF值分析 观察组和正常对照组的两独立样本t检验显示右侧颞上回和左侧额上回内侧的ALFF值在观察组比正常对照组高（P＜0.05，已校正）（见表2）。左侧额上回内侧的ALFF值与CDRS的条目“干扰（Interference）”具有显著相关性（r=-0.56，P=0.039），与其他条目未发现显著相关。右侧颞上回未发现与CDRS条目的显著相关。

表2 观察组和正常对照组两独立样本t检验的结果

3 讨论

通过对偏执型精神分裂症患者的静息态功能磁共振分析，发现偏执型精神分裂症患者的左侧外侧核、右侧小脑山顶和左侧额上回内侧ALFF值与妄想的严重程度呈显著相关。疾病组较健康对照组的右侧颞上回和左侧额上回内侧的ALFF值升高。

大脑在静息状态下存在组织的脑区功能活动，将该功能性网络称为默认网络，该网络与人脑对内外环境的监测、自我意识的维持、认知活动、情绪的加工、情景记忆等功能密切相关，默认网络在静息状态下较为活跃，但在进行任务刺激时，其活动受到抑制［5］。通常认可参与脑默认网络（DMN）的脑区主要包括额叶中部、后扣带回、额叶、颞叶、前扣带回、下顶叶和海马等；在不同难度任务下，这些脑区常出现与空间分布非常一致的负激活增强；还能产生较强的时间一致性自发低频信号。研究人员将ALFF值归因于自发性神经活动（SNA）［6］。神经电生理学的研究表明许多脑区既有其自身特有的SNA 循环模式，又与相互连接的大脑区域相互作用。本资料中观察组与正常对照组比较显示右侧颞上回和左侧额上回内侧的ALFF值显著升高。研究表明左侧额上回ALFF值的增高与额叶可能在精神分裂症工作记忆任务失调节的表现一致，该区域的调节异常与自我意识管理和对内外部刺激的分辨有关［7］。DMN内部的活动增强时，需要集中注意力以完成外在定向目标时所激活的网络的活动减弱，提示脑功能可能在两个不同的信息处理模式进行转换。作者推测偏执型精神分裂症患者大脑可能处于针对妄想内容与现实矛盾的内部自我调节模式和针对外部刺激的处理模式的转换失调状态。

以往fMRI研究证实前额叶的活动可能与妄想的形成有关，而任务态的fMRI 研究发现，以妄想为主要症状的精神分裂症患者完成任务时右外侧前额皮质、前额叶皮质内侧部活动下降，且右外侧前额皮质与妄想严重度呈负相关［8］，而左侧前额皮质是否增强结论不一致。Pomarol-Clotet等［9］提出左侧前额皮质活动增强可能是由于右侧前额皮质功能的降低而出现补偿作用。本研究发现偏执型精神分裂症患者的左侧外侧核、右侧小脑山顶和左侧额上回内侧ALFF值与妄想的严重程度存在显著相关。有研究认为DMN在支持个体对外界环境宽泛和低水平的注意中发挥着重要作用，以监测外在世界的不可预测事件［10］。推测偏执型精神分裂症患者由于受妄想内容的影响，长期保持过度注意状态，造成注意功能紊乱及对外界环境的监测机制的异常。

目前的研究提示当个人从事内部关注任务（包括自传记忆检索，构想未来和构思他人的观点）时，DMN是活跃的［10］。心理理论（ToM）指个体对自己或他人心理状态的认识与理解，并依据这种认识与理解对他人的心理和行为进行解释和推理的能力。Frith等［11］研究发现偏执型精神分裂症患者明白其他人也有想法，但缺少对他人的想法进行合理判断的能力。这种能力的不足导致患者错误地猜测他人并可能引发毫无依据的被害信念的产生。本研究发现左侧额上回内侧的ALFF值与CDRS的条目“干扰”具有显著相关性，可能与患者能感受到他人对自己的思想，但不能准确的理解他人的心理和很好地控制自己不必要的想法，最终导致患者ToM功能损害。

研究发现颞叶-边缘系统对妄想形成起重要作用，但其不同的亚结构在妄想形成中所起的作用不同［12］。颞叶的主要功能是通过初级和次级联合皮质整合多种感觉功能，其也通过联合边缘叶的结构进行记忆和情感的加工。静息态fMRI 研究发现精神分裂症表现以妄想为主要症状时，其后扣带回-颞叶内侧之间的功能连接降低，且左侧海马的功能连接与妄想分值呈负相关［13］，本研究发现观察组右侧颞上回的ALFF值在精神分裂症组比正常对照组高，这种脑活动的改变可能与患者对刺激的反应或妄想症状有关。另外，本研究结果发现精神分裂症患者右侧小脑山顶（Culmen）与CDRS成负相关。综上研究提示小脑在精神分裂症患者中可能起重要的作用。

本研究中，精神分裂症患者静息状态下的脑功能网络与正常对照组相比较存在不同，进一步比较发现相关区域的ALFF与正常对照组相比差异有显著性，说明静息状态下的脑fMRI研究有助于揭示精神分裂症的病因和病理生理机制。但是，静息态下脑DMN的异常与临床症状的关系尚不清楚，需要进行更多的相关研究来解释。本研究的样本数量偏少，并且所有研究对象均服用抗精神病药物，治疗的病程也有一定的时间跨度。此外，目前关于静息态下的ALFF的生理意义以及ALFF值的变化是如何反应大脑内部神经活动的状况，还需进一步的研究。总之，静息态的fMRI作为一种研究方法越来越广泛地用于精神疾病的研究，比起任务态更适合在在临床大范围推广和应用。