慢性淋巴细胞白血病转化为急性淋巴细胞白血病1例并文献复习*

江 燕，姚奕斌，姜彦枫，莫钦丽，周圣圣，唐中源，马 劼，彭志刚△

(广西医科大学第一附属医院：1.肿瘤内科；2.血液内科，南宁 530021)

慢性淋巴细胞白血病(CLL)是一种惰性B淋巴细胞肿瘤，进展缓慢，病程中每年约0.5%的患者向高度恶性血液肿瘤转化[1]，最常见为弥漫大B细胞淋巴瘤，少见有霍奇金淋巴瘤，统称为Richter综合征(Richter syndrome，RS)，但转化为急性淋巴细胞白血病(ALL)的报道较为罕见，主要以案例报道为主，我国少有相关报道。目前关于CLL转化为ALL的发病机制尚不清楚。现对本院收治的1例CLL转化为ALL患者进行报道，总结其临床特点并进行文献复习。

1 临床资料

患者，女，56岁，因“发现白细胞升高2周余”于2012年5月入院，患者感乏力，无发热、盗汗、消瘦症状(B症状)，既往史无特殊，否认家族病史及遗传病史。查体：双侧颈部及腋窝淋巴结肿大，最大为2.7 cm×0.9 cm，伴脾脏肿大。入院完善检查。(1)血常规：白细胞124.63×109/L，血红蛋白97 g/L，血小板132×109/L，淋巴细胞绝对值100.49×109/L。乳酸脱氢酶(LDH)364 U/L。Coomb′s试验阴性。右侧腋窝淋巴结活检显示反应性增生。(2)外周血白细胞显示幼稚淋巴细胞占2%，成熟淋巴细胞占95.0%。骨髓细胞学(BMC)：骨髓增生极度活跃，淋巴系异常增生占87.5%，其中原始淋巴细胞占1.0%，幼稚淋巴细胞占32.5%，成熟淋巴细胞占54.0%，可见幼稚淋巴细胞核细胞体积较大，核染色质和核仁发育不同步，核染质已趋成熟，仍见清晰核仁，多为1个，成熟淋巴细胞明显增多，部分隐约见核仁，见图1。(3)外周血流式细胞术(FCM)分析：淋巴细胞占95.0%，B淋巴细胞占淋巴细胞的92.5%，阳性表达人类白细胞抗原DR(HLA-DR)、CD5、CD19、CD20、CD22、CD23、CD11c，阴性表达CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD11b、CD38、CD56、CD34、CD14、CD10、FMC-7，见图2。其中CD5+CD19+CD23+细胞约占40%。未完善Sig及CD79b。CLL的Matutes免疫标志积分为3分。(4)染色体核型分析未见异常。(5)荧光原位杂交(FISH)显示：P53(17p13.1)基因缺失，余未见异常。按照2012年美国国立综合癌症网络(NCCN)指南，诊断为CLL，Rai分期Ⅲ期、Binet分期B期。患者入院后血红蛋白及血小板进一步下降，有治疗指征，该患者为伴del(17p)的CLL，选择一线治疗方案RFC(利妥昔单抗375 mg/m2，第1天；氟达拉滨25 mg/m2，第2～4天；环磷酰胺250 mg/m2，第2～4天)，经4个疗程RFC方案，2个疗程利妥昔单抗375 mg/m2治疗后，血常规恢复正常，淋巴结及脾脏肿大消失，骨髓细胞学完全缓解,骨髓象评估达到完全缓解。此后患者多次至当地医院复查血常规：白细胞波动，为(4.24～5.61)×109/L，血小板及血红蛋白均正常。

治疗完全缓解1年后患者因“右侧淋巴结肿痛20 d”于2014年9月返院，无B症状。双侧颈部及锁骨上淋巴结较前明显增大，部分融合，最大为4 cm×3 cm，伴脾脏增大。再次完善检查。(1)血常规：白细胞60.15×109/L，血红蛋白115.30 g/L，血小板118.40×109/L，淋巴细胞绝对值37.45×109/L。LDH 740 U/L。(2)外周血白细胞显示成熟淋巴细胞占25.0%，幼稚淋巴细胞占60.0%。BMC：骨髓增生明显活跃，原始淋巴细胞占25.4%，幼稚淋巴细胞占43.6%，原始及幼稚淋巴细胞，易见凹陷、切迹，核仁明显1～3个，染色质粗糙，胞浆量少或中等，过氧化物酶(POX)染色阴性，过碘酸希夫(PAS)染色部分阳性反应，见图3。(3)骨髓免疫组织化学主要表达CD5、CD20、CD79a，阴性表达CD3、CD23、CD117、CD34、CyclinD1，其中CD5、CD20、CD79a有阳性细胞存在。FCM：异常细胞群占66%，淋巴细胞占9%，异常细胞群主要表达HLA-DR、CD5、CD19、CD20、CD22、CD11c、FMC-7、sKappa，阴性表达CD10、CD23、CD25、CD34、CD38、CD56、sLambda。白血病免疫学积分大于2分，考虑为B-ALL。(4)染色体检查：二倍体易见，染色体数目多为42条，多见add(3)(q29)，del(7)(q22)，i(l4)(q10)等结构异常。(5)FISH检测显示：P53(17p13.1)基因缺失，检测到ATM、LAMP1基因(13q34、13q14.3)数目异常但无基因缺失，BCR-ABL1融合基因(P190型及P210型)及12号染色体数目未见异常。根据2014年NCCN指南诊断B-ALL成立，考虑为CLL转化为ALL。本病例诊断CLL及ALL时均采用形态学、免疫学、细胞遗传学和分子生物学(MICM)诊断分型。

2 患者结局

该患者诊断CLL转化为ALL后予RVDP方案：利妥昔单抗500 mg，第1天；长春新碱2 mg，第8、15、22天，柔红霉素40 mg，第8、9、10天；醋酸泼尼松第8～21天60 mg，第22～28天40 mg，第29～35天20 mg化疗。1个疗程化疗患者肿痛淋巴结及脾脏明显缩小，复查血常规：白细胞4.17×109/L，血小板239.30×109/L，血红蛋白90.02 g/L，淋巴细胞绝对值1.25×109/L。但患者拒绝行骨髓穿刺检查及基因检测，因经济原因放弃治疗，2个月后死于疾病进展。

A：CLL阶段骨髓细胞增生极度活跃(苏木精-伊红染色，×10)；B：CLL阶段BMC淋巴系异常增生，以幼稚淋巴细胞为甚，箭头所示为幼稚淋巴细胞(苏木精-伊红染色，×40)；C：CLL阶段BMC，箭头所示为幼稚淋巴细胞(苏木精-伊红染色，×100)

图1 CLL阶段BMC

图2 CLL阶段FCM结果

A：ALL阶段骨髓增生明显活跃(苏木精-伊红染色，×10)；B：ALL阶段BMC淋巴系增生异常，箭头所示为幼稚淋巴细胞(苏木精-伊红染色，×100)；C：ALL阶段BMC POX染色阴性(×100)；D：ALL阶段BMC PAS染色部分阳性反应(×100)

图3 ALL阶段BMC

表1 检索CLL转化为ALL患者的临床资料

R-CVP方案：利妥昔单抗+环磷酰胺+长春新碱+泼尼松

3 文献检索

检索Pubmed、Web of Science、EMBASE、Wiley Online Library、Cochrane Central Register of Controlled Trials、中国知网、万方数据库、中国生物医学文献数据库和维普中文科技期刊数据库，时间为2001年1月1日至2018年10月1日，结果显示仅10例完善资料的相关报道[2-8]，男女比例为4∶6，年龄41～81岁，转化为ALL的临床表现同RS类似，包括：出现B症状，进行性淋巴结肿大，脾肿大，LDH增高，出现贫血、血小板减少和白细胞增高等，见表1。

4 讨 论

2001年由世界卫生组织(WHO)首次提出MICM分型诊断血液系统肿瘤[9]。国内外报道CLL转化为ALL病例罕见，本文复习文献并分析发生转化的机制，通过本例报道以提高对CLL转化为ALL患者的认识。本例患者最初诊断CLL明确，化疗达到完全缓解后1年内复查血常规白细胞均正常，此后出现进行性淋巴结肿大，脾肿大，LDH增高，白细胞明显增高，再次完善MICM均符合ALL表现，患者在短时间内死亡，疾病进展迅速。提示临床医生在治疗CLL时，若出现以上表现需考虑发生转化的可能，应再次完善MICM以进一步明确诊断。

目前，CLL转化为ALL的机制尚不明确，可能与发生第二肿瘤、克隆相关转化、遗传物质不稳定等因素相关。有研究认为，在CLL基础上发生ALL为第二肿瘤引起，但并不能排除CLL和ALL之间存在共同的肿瘤前体，第二次打击导致不同分化所致[4,6]。ANDRUS等[5]也报道1例予苯丁酸氮芥、氟达拉滨环磷酰胺(FC)方案治疗后转变为ALL的病例，考虑与化疗引起第二肿瘤相关。同时一项大样本研究发现，接受相关治疗的CLL患者每年发生转化的概率较未接受相关治疗患者增加2倍，其中烷化剂联合嘌呤类似物治疗后发生RS的风险增加3倍[10]。另有多中心临床研究发现，不同治疗方法治疗后发生RS的概率大致相同[11]。目前关于化疗对转化的影响仍存在争议，本例转化为ALL与FC化疗引起第二肿瘤是否有关暂不明确。YUN等[8]报道1例通过检测BCR基因重排及IgH可变区基因序列证实CLL与ALL为共同的B淋巴细胞起源，证实为CLL转化为ALL，并非第二肿瘤。本例患者虽未完善克隆相关检测，但发生转化前后均存在P53基因信号缺失，初诊CLL时无染色体异常，转化为ALL时出现多条染色体改变，考虑为部分CLL细胞转化为ALL所致。RS中抑癌基因突变与转化的发生密切相关[12-13]，P53抑癌基因突变可增加基因组不稳定性，降低细胞对DNA损伤的修复能力，也可能间接影响与细胞增殖相关的途径，或作为与微环境的重要桥梁。有研究报道，转化为ALL的病例中均存在P53抑癌基因突变[2,8]，支持上述观点。同样本例患者也存在P53基因突变，由此推测P53基因突变可能为转化ALL的危险因素。

由于CLL转化为ALL的发生率低，目前暂无统一治疗方案及指南推荐。CHAKHACHIRO等[4]对2例转化为BCR/ABL1阳性的ALL患者先后予伊马替尼联合环磷酰胺+长春新碱+吡柔比星+地塞牙松或甲氧蝶呤+阿糖胞苷(Hyper-CVAD)方案、利妥昔单抗及TKI治疗后，1例患者无病生存达24个月，1例患者5年后死亡，针对BCR/ABL阳性的患者予以靶向治疗联合强效化疗可能会延长患者的无病生存期。这可能与利妥昔单抗作用于发生突变的B淋巴细胞及TKI作用于BCR-ABL融合基因或类似基因表达有关。相反，报道中转化为BCR/ABL阴性的ALL患者病情进展较快，预后差。本例患者转化为BCR/ABL阴性的ALL，转化后给予利妥昔单抗联合苦参碱联合长春碱+柔红霉素+强的松(VDP)方案化疗1个疗程后疾病即部分缓解，提示此方案获益，因患者未继续治疗而出现病情进展，所以未能探知后续疗效。KHARFAN-DABAJA等[14]对10例发生RS的患者进行异基因造血干细胞移植，4年生存率为50%，术后1年和4年无复发病死率均为40%，4年复发率为10%，并提出异基因造血干细胞移植是治疗RS患者的一种有效方法。针对转化为BCR/ABL阴性的ALL患者，异基因造血干细胞移植可能为一种有效的治疗方法。

综上所述，CLL转化为ALL病例较为罕见，发病机制仍未确定，靶向治疗联合强效化疗可能会使患者获益，但由于研究较少，目前改善患者预后的治疗有待进一步研究。