华蟾素注射液联合西妥昔单抗佐治胸段食管癌淋巴结转移临床研究

章秀梅 陆绍华 马 翔 陈 寅

浙江金华广福医院 浙江 金华 321000

食管癌是一种消化道恶性肿瘤，临床较为常见，恶性程度高，发病部位可在颈段、胸段及腹段，其中以胸段最多。西妥昔单抗是一种针对表达表皮生长因子受体（EGFR）的重组人鼠嵌合型IgG1单克隆抗体，能够阻断配体与EGFR的结合，增加肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，抑制肿瘤的增殖、侵袭和转移[1]。华蟾素注射液是中华大蟾蜍皮经加工制成的水溶性制剂,具有良好的抗肿瘤作用,在临床上已广泛应用于恶性肿瘤的治疗[2]。本研究通过应用华蟾素注射液和西妥昔单抗辅助治疗胸段食管癌淋巴结转移患者，观察其临床疗效和不良反应，评估对相关肿瘤细胞因子和患者预后的影响，分析其作用机制，为临床治疗提供客观依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料：选择本院2016年8月～2018年4月食管癌患者92例，入选标准：所有患者均经影像学、胃镜及病理或组织学证实，均为胸段食管癌，且出现淋巴结转移，预计生存时间＞3个月；Karnofsky（KPS）评分＞60分，患者均不接受手术治疗或不能进行手术治疗者。所有患者随机分为对照组和研究组，两组各46例。两组患者临床基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。排除病例：研究前1个月内接受其他治疗者，合并心、脑、肝、肾及血液系统重大疾病患者，并其他部位恶性肿瘤者，对西妥昔单抗、华蟾素注射液等药物有禁忌证或过敏者，临床资料不全或失访患者。

表1 两组患者临床基本情况比较

1.2 治疗方法：两组患者均给予常规化疗，对照组患者予以放化疗治疗，放疗应用三维适形放疗，建立三维模型勾画靶区，明确临床靶区，勾画周围重要脏器轮廓，调整照射方式、照射野与照射剂量，照射剂量2.5～3.5Gy/次，每周4～5次，总照射剂量65～70Gy；第1周，复方氟尿嘧啶80mg/m2，d1～5，奈达铂70mg/m2，d1，3周为1个周期，共治疗3个周期为1个疗程。研究组在对照组基础上，给予华蟾素注射液（安徽华润金蟾药业股份有限公司生产，生产批号：160813-1）20ml，加入到5%葡萄糖注射液500ml，静滴，1次/d，9d为1个周期（应用7d后，停药2d），连续治疗4个周期[3]。同时应用西妥昔单抗（德国默克公司，生产批号：S20130004），按照400mg/m2负荷剂量，溶于生理盐水100ml，静脉滴注，1次/d，每周维持量250mg/m2，连续给药1个月[4]。本研究经医院伦理委员会审核批准，患者或家属签署知情同意书。

1.3 观察指标：治疗2个疗程后进行评估，观察两组临床疗效，疗效标准按照实体瘤近期疗效评价标准[4]：完全缓解（CR），肿瘤完全消失，且维持时间≥4周；部分缓解（PR）：肿瘤最大径缩小≥40%，且维持时间≥4周；稳定（SD）：肿瘤病灶最大直径增大大于20%及以上，缩小小于40%；恶化（PD）：达不到以上标准或出现新病灶。计算近期有效率（RR）=（CR+PR）/本组患者例数×100%[5]。观察不良反应：按WHO的判定标准，分为0～Ⅳ级。并分别于治疗前后，抽取患者清晨空腹静脉血10ml，采用自动发光免疫分析仪检测癌胚抗原（CEA）和糖类抗原125（CA125）水平；采用放射免疫法检测两组患者血清血管内皮生长因子（VEGF）,酶联免疫吸附法（ELISA）检测肿瘤坏死因子α（TNF-α）含量。应用数字评分法（NRS）评估患者疼痛强度：0～10分，分数越高，疼痛越严重；Karnofsky（KPS）评分评估患者功能状态，总分100分，分数越高则说明患者功能状况越好。

1.4 统计学方法：所有数据均采用SPSS19.0统计软件进行统计学分析处理。计量资料采用均数±标准差（±s）表示，采用t检验，计数资料比较用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较：见表2。

2.2 两组治疗前后血清CEA、CA125、VEGF和TNF-α水平比较：见表3。

2.3 两组治疗前后NRS和KPS评分比较：研究组治疗后NRS评分为4.23±0.49分，低于对照组6.73±0.54分，两组治疗后均低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）。研究组治疗后KPS评分为74.63±7.08分，高于对照组70.56±6.92分，两组治疗后均高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.4 两组患者不良反应比较：见表4。

表2 两组患者临床疗效比较[例（%）]

表3 两组治疗前后血清CEA、CA125、VEGF和TNF-α水平比较（±s）

表3 两组治疗前后血清CEA、CA125、VEGF和TNF-α水平比较（±s）

注：与治疗前比较，△P＜0.05；与对照组比较，▲P＜0.05。

分组对照组研究组例数49 49时间治疗前治疗后治疗前治疗后CEA（ng/ml）150.31±9.62 86.74± 9.33△151.47±10.05 77.35± 8.94△▲CA125（U/ml）173.28±11.45 104.56±10.73△174.30±11.90 83.69±10.48△▲VEGF（pg/ml）686.70±52.38 573.82±49.44△695.42±53.75 436.28±48.92△▲TNF-α（pg/ml）219.15±24.70 137.28±22.46△220.53±23.58 102.64±21.30△▲

表4 两组患者不良反应比较[例（%）]

3 讨论

西妥昔单抗是一种针对表皮生长因子（EGF）受体的IgG1单克隆抗体，临床上多用于EGF受体过度表达的转移性直肠癌的治疗。华蟾素是蟾蜍全皮水提物，多用于中、晚期肿瘤的辅助治疗。华蟾素注射液可清热解毒、利水消肿、化瘀溃坚，具有抗肿瘤、免疫促进作用及抗病毒作用等，能刺激机体促进多种激素的分泌，辅助治疗恶性肿瘤[6]。华蟾素注射液中含有蟾蜍内酯类、吲哚类生物碱、甾醇、五羟色胺及小肽、核苷、有机酸、氨基酸等多种成分，其中主要活性成分，一是蟾毒内酯类成分，多达53种，如蟾毒灵、华蟾酥毒基及脂蟾毒配基，另外一类是及吲哚类生物碱，如蟾蜍噻咛等。癌痛是癌症转移期最主要的症状之一，是神经病理变化、炎性反应和组织坏死等因素的综合结果。华蟾素能够有效缓解疼痛，吲哚类生物碱、肽类等成分具有强大的镇痛和镇静作用，可通过直接作用中枢神经系统，提高痛阈；与阿片受体结合，减少神经递质释放，阻断神经冲动的传递而产生镇痛；还可下调细胞抗炎因子，缓解癌痛。

化疗的常见不良反应为骨髓抑制、消化道反应，皮肤毒性反应是西妥昔单抗常见的不良反应。本次研究结果显示，应用华蟾素注射液辅助治疗可有效降低不良反应。此外，研究组临床疗效、KPS评分显著提高，血清CEA、CA125、VEGF、TNF-α和NRS评分显著降低。说明华蟾素注射液联合西妥昔单抗治疗胸段食管癌淋巴结转移患者，可有效降低肿瘤相关因子水平，控制肿瘤转移和生长，减轻患者疼痛，增强其抵抗治疗副作用能力，进一步提高患者功能状态和生活质量，提高临床疗效。