生物制剂治疗系统性红斑狼疮新进展

2019-09-13岑昕陶孙乐栋

中国麻风皮肤病杂志 2019年9期

岑昕陶孙乐栋

系统性红斑狼疮(SLE)是一种累及全身的慢性自身免疫病，可造成多器官损害。一项数据[1]表明SLE患者的生存率从1950年50%的5年生存率提高至80%的15年生存率。目前传统治疗主要包括糖皮质激素及免疫抑制剂等，长期应用产生的毒副作用是其面临的主要问题。随着对自身免疫疾病发生的分子机制的深入认识，潜在治疗靶点逐渐被发现，选择性干预特定靶点的新药不断被研发出来。本文将重点阐述针对B细胞、T细胞、细胞因子及补体的生物制剂治疗，旨在为临床实践中传统药物疗效不佳或不能耐受者的治疗提供新思路。

1 针对B细胞的生物制剂

1.1 Belimumab B细胞是SLE疾病表达的中心，其过度活化与B淋巴细胞刺激因子(BLyS)水平升高有关。BLyS亦被称为BAFF，在B细胞活化、分化、存活及免疫球蛋白的产生、类别转化过程中是至关重要的。研究显示，BAFF过表达增加SLE的发病风险[2]。目前，BAFF抑制剂在SLE治疗领域取得了一定突破，同时也证实了以BAFF为作用靶点治疗SLE是安全有效的。

Belimumab是一种人源单克隆抗体，能与BAFF结合使其失活，诱导B细胞凋亡和抑制B细胞成熟。

Belimumab是第一个被美国FDA批准用于血清抗体阳性、已接受标准化治疗的活动期SLE患者的生物制剂。两项III期随机临床试验BLISS-52和BLISS-76显示，Belimumab组较安慰剂组显著改善患者的SLE响应指数(SRI)，控制了疾病活动。试验还表明Belimumab可改善免疫学指标，降低抗ds-DNA抗体、总B细胞及免疫球蛋白的数量，升高补体C3和C4水平[3,4]。近期，为了评估Belimumab在东亚人群中的有效性及安全性，Zhang等[5]进行了一项为期52周的III期临床试验，入选SLE患者来自中日韩49个中心共677例。研究结果显示，SRI4反应率在10 mg/kg Belimumab组显著高于安慰剂组，分别为53.8%和40.1%(P<0.0001)。用药组的严重复发风险较安慰剂组下降了50%。此外，Belimumab在糖皮质激素减量上疗效显著，提示该药有助于实现糖皮质激素撤减的治疗目标。两组不良反应发生率相似。然而，试验排除了严重活动性狼疮肾炎(LN)或神经精神狼疮(NPSLE)患者，无法评估Belimumab在这些特定患者亚群的疗效。另外，由于试验观察时间短，不能排除长期应用Belimumab出现严重不良反应的可能性，这些问题有待更多临床研究来解决。综合来看，上述试验结果表明该药拥有很好的临床疗效和安全性，Belimumab 10 mg/kg联合标准疗法可作为我国SLE患者一种可行的治疗方案，在临床实践中具有开展的可能。

1.2 Blisibimod Blisibimod是另一种针对BAFF通路的单抗。在一项III期临床试验(CHABLIS-SC1)中[6]，442例疾病活动度评分高的SLE患者(SELENA-SLEDAI≥10)接受每周200 mg Blisibimod或安慰剂治疗。治疗52周时，用药组和安慰剂组病情缓解无明显差异。但对试验中成功撤减糖皮质激素的研究对象进行分析，结果表明Blisibimod显示出了一定的抗炎效应，两组的缓解率分别是23.3%和14.3%(P=0.056)。此外，Blisibimod显著减少尿蛋白/肌酐比值，明显改善血清学指标。Blisibimod拥有良好的耐受性，安全性与安慰剂组类似。因此，Blisibimod的开发具有较高的临床价值。

1.3 Atacicept BLyS和增殖诱导配体(APRIL)均是肿瘤坏死因子样细胞因子，在调节B细胞存活及分化中发挥作用。Atacicept通过阻断过度表达的BlyS和APRIL，减少B细胞与浆细胞的数量，减少自身抗体的产生。一项II期临床研究显示[7]，治疗24周时Atacicept 75 mg组和150 mg组的SRI4反应率明显升高，严重复发风险减小，尤其见于疾病活动度评分高的患者。两组不良反应均在可接受范围内。Isenberg等[8]进行了一项临床试验，结果表明治疗52周时Atacicept 75 mg组和安慰剂组的复发率差异无统计学意义。Atacicept 150 mg组因出现2例严重感染患者死亡，故中断了该组试验，不能排除药物相关性致死事件。而后续分析表明，Atacicept 150 mg组显示出一定临床效益，其复发率(37%)明显低于安慰剂组(54%)。预防或延缓中重度SLE复发具有重要的临床意义，而Atacicept有助于控制和延缓因复发而引起的疾病进展和器官损害。综上，Atacicept在SLE治疗中能够降低疾病活动度及复发率，但Atacicept最适剂量和安全性则需在后续临床试验中明确。

1.4 Rituximab Rituximab(RTX)是一种抗B细胞CD20单克隆抗体，通过介导抗体或补体依赖细胞毒作用及诱导凋亡等方式，减少外周B细胞数量，达到免疫抑制的目的。一项EXPLORER研究针对肾功能正常的SLE患者，RTX组未达到疗效终点，但总B细胞数和抗ds-DNA抗体降低，补体C3、C4水平升高[9]。另一项LUNAR研究针对III/IV期LN患者，治疗52周时RTX组和安慰剂组的总肾反应率(ORR)无明显差异[10]。有研究表明，BLyS基线水平低者较基线水平高者表现出更优的临床疗效。RTX清除B细胞，导致机体循环BLyS水平逐渐升高，B细胞重建，这可能是RTX疗效欠佳的原因[11]。一项关于RTX联合Belimumab治疗难治性LN患者的II期试验显示，16例患者中有11例肾功能改善，5例LN完全缓解[12]。尽管该试验结果为RTX与Belimumab在治疗SLE中起到的协同作用提供了依据，但联合用药的治疗效果及不良反应，仍需长期跟踪观察。

RTX虽在EXPLORER和LUNAR两个大样本临床研究中未显示出疗效证据，但治疗成功的病例报道日渐增多。现阶段RTX在SLE中具体应用大多以标准剂量(375 mg/m2每周，共4周)治疗为主，且均联用激素或免疫抑制剂。目前，有研究表明小剂量RTX(100 mg/周，共4周)治疗难治性SLE，包括NPSLE、LN、ITP等，临床观察中显示了良好的总体疗效，起效较快，短期内达到疾病缓解，且降低治疗费用,极大减轻患者的经济负担[13]。有文献报道，短疗程小剂量RTX方案(200 mg/周，共2周)可有效控制重症SLE患者的病情[14]。随访资料显示，部分患者在RTX治疗后出现疾病复发，但再次应用仍可获得临床缓解[14，15]。RTX拥有较好的安全性，但治疗后机体处于B细胞耗竭期间，需定期监测免疫状态，尽早调整激素剂量，谨慎选择或停用免疫抑制剂，同时警惕重症感染等严重不良事件发生。

总体来说，RTX在SLE临床治疗领域显示出一定优势。小剂量RTX作为新的有效治疗方法，在临床上具有可行性，但应用RTX的合理指征及联用激素等许多问题有待深入阐明；对于RTX的用量用法、确切疗效、安全性等方面仍需大规模临床研究来证实，为在SLE治疗中其应用的最小剂量及合适周期提供科学依据。

1.5 Epratuzumab Epratuzumab是一种针对CD22的单克隆抗体，可阻断BCR信号转导，抑制B细胞增殖和活化。一项II b期随机对照试验EMBLEM[16]比较经Epratuzumab不同累积剂量组和安慰剂组治疗的中重度SLE患者，研究发现整体疗效在统计学上无显著性差异，但Epratuzumab累积剂量2400 mg组(每周600 mg)表现出最优效益和良好耐受性，其临床缓解率(45.9%)明显高于安慰剂组(21.1%)。近期，两项III期临床试验EMBODY1和EMBODY2，入组的中重度SLE患者分别接受每周600 mg或每2周1200 mg Epratuzumab或安慰剂治疗，共48周。结果显示，两个试验中Epratuzumab组和安慰剂组的缓解率无显著性差异。两组不良事件发生率相似[17]。Epratuzumab虽然在SLE临床试验的疗效并不十分理想，但其整体安全性和耐受性良好，仍具有一定的研究价值。

2 T细胞抑制剂—Abatacept

Abatacept是CTLA-4与人IgGI Fc段的融合蛋白，通过抑制共刺激分子CD28和CD80/CD86的相互作用，阻断活化T细胞所需的第二信号，终止T细胞活化。Danion等[18]回顾性分析了11例难治性SLE患者使用Abatacept的疗效，8例伴关节炎的患者中7例症状改善。Merrill等[19]的随机对照研究中，共纳入175例以皮损、关节炎为主，无肾性损害的SLE患者。结果表明Abatacept组和安慰剂组治疗效果无明显差异，但Abatacept可减少疾病复发风险，尤其见于伴多关节炎的患者亚组。一项针对298例LN患者的随机对照试验发现，Abatacept能显著降低抗dsDNA抗体水平。此外，122例LN患者的尿蛋白/肌酐水平降低20%～30%[20]。然而，同期另一项ACCESS试验显示[21]，134例LN患者分别给予Abatacept或安慰剂，同时联合CYC治疗24周后，Abatacept未表现出显著疗效，两组患者完全缓解比例分别为33%和31%。综上所述，尽管Abatacept治疗SLE疗效并不确切，但研究结果显示Abatacept在狼疮肾炎及关节炎的治疗上有一定效果，有待大样本临床试验进一步评估。

3 细胞因子抑制剂

3.1 IL-6抑制剂

3.1.1 Sirukumab IL-6参与B细胞分化和自身抗体的产生过程，介导组织损伤。在LN的发病机制中，IL-6在肾组织高表达，加重肾损伤，最终导致肾功能衰竭。动物实验表明[22]，IL-6缺乏可有效延缓狼疮性肾炎的发生，改善肾功能，延长SLE小鼠的生存期。Rovin等[23]关于Sirukumab治疗LN患者的临床试验表明，Sirukumab组总体缺乏临床效益，但该组21例患者中有5例尿蛋白降低50%，且未发生安全事件。有关Sirukumab在LN上的疗效，尚待进行后续研究加以支撑。

3.1.2 PF-04236921 PF-04236921也为抗IL-6单克隆抗体。Wallace等[24]的一项临床研究表明，在疾病活动指数高的患者中(SLEDAI-2K≥10)，10 mg PF-04236921组的SRI4反应率较安慰剂组显著升高，分别为73.1%和27.7%。同时用药组的BICLA也明显高于安慰剂组，分别为55.7%和 19.7%(均有统计学差异)。两组总体不良事件发生率类似。该试验提示10 mg PF-04236921对SLE活动期患者有效，值得进一步研究。

3.2 IL-12/23抑制剂 Ustekinumab是抗IL-12/23的全人源性单克隆抗体，可特异性结合IL-12和IL-23的共同亚单位p40，抑制IL-12和IL-23通路的信号转导和炎症因子级联反应，从而起到抗炎作用[25]。Ustekinumab目前已被FDA批准用于银屑病和克罗恩病的治疗。近期，Vollenhoven等[26]进行了一项多中心II期随机、双盲、安慰剂对照临床试验，共纳入102例自身抗体阳性、活动期并接受标准治疗的SLE患者。该试验结果显示，治疗24周后Ustekinumab组的SRI4反应率明显高于安慰剂组，分别是62% 和33%(P=0.006)。亚组分析表明，Ustekinumab可有效缓解SLE患者的关节和皮肤症状，降低疾病活动度及复发率。该试验同时证实了IL-12和IL-23在狼疮发病过程中发挥重要作用，抑制这两种途径可能为难治性SLE患者提供传统药物的替代方案，因此IL-12和IL-23可作为研发生物制剂的一个新的作用靶点。Ustekinumab在SLE治疗上表现出显著临床疗效，是一种非常有潜力的药物。相关III期临床试验正在进行中，期待更好的试验结果。

3.3 TNF-α抑制剂 TNF-α是一种介导自身免疫反应的重要炎症因子。一项分析显示，TNF-α可作为临床实践中评估疾病活动度(DA)有效的生物标记，且与LN的活动指数密切相关[27]。Infliximab是特异性阻断TNF-α的单克隆抗体，对治疗类风湿关节炎等自身免疫病拥有很好的疗效。有研究显示[28]，难治性LN患者使用Infliximab后，DA和蛋白尿获得改善。Aringer等[29]报道Infliximab可改善疾病活动性，特别是缓解关节炎症状和降低LN患者的尿蛋白水平，但个别患者抗dsDNA抗体的滴度升高。TNF-α阻滞剂治疗可诱发药物性狼疮综合征。终止抗TNF-α治疗后，临床症状和自身抗体可消失。Infliximab治疗SLE的安全性和疗效目前仍存在争议。

3.4 IFN-I抑制剂 IFN-I是一类强效的免疫刺激因子，其信号通路是由I型干扰素受体(IFNAR)介导的。因此，抗IFNAR抗体治疗SLE具备合理性，可有效阻断所有IFN-I信号传递，改善免疫失衡。Anifrolumab是一种人源化抗IFNAR单抗。在一项纳入305例SLE患者的临床研究中观察显示，治疗24周时接受Anifrolumab治疗的患者达到临床缓解的比例高于安慰剂组，且在控制疾病活动、改善实验室指标和激素减量等方面同样具有优势。两组的严重不良反应发生率相当，但Anifrolumab增加病毒感染的风险，如带状疱疹和流感。值得注意的是，与IFN基因低表达者相比，IFN基因高表达者对Anifrolumab治疗反应更佳[30]。IFN基因定量检测可作为筛选更有可能受益于Anifrolumab患者亚群的一种辅助检查方法。以IFNAR为SLE新型治疗靶点是具有潜力的，目前相关临床研究正在进行。

4 补体抑制剂——Eculizumab

免疫复合物介导的补体激活在SLE发病中起关键作用。一项研究表明，LN患者的C5过度激活，C5a和C5b-9显著升高，与疾病的恶化及尿蛋白密切相关[31]。Eculizumab是人源化IgG2/IgG4型单抗，通过结合C5从而抑制C5a及C5b-9形成。Sciascia等[32]对Eculizumab治疗LN的个案报道进行系统分析，纳入6例难治性LN患者，其中5例经肾活检证实了血栓性微血管病(TMA)的发生。结果显示，所有患者肾功能改善，补体恢复正常。然而，需要指出的是，研究结果未见Eculizumab相关不良事件发生，但由于补体系统在免疫应答中的重要作用，使用补体抑制剂的个体易发生感染。如何评估及选择可能受益的LN患者并在治疗中降低感染发生风险是目前有待解决的难题。