真实世界研究可为患者提供更有效的治疗方案

潘锋

“2019 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌年会”4月12日至13日在北京举行，近千名国内外乳腺癌领域专家学者出席大会。本次大会包括“名家视角、新药研发、诊疗指南”等7部分，采用主题报告、精彩辩论、病例讨论相结合的形式，涵盖了转化医学、遗传学、肿瘤内科、乳腺外科、放疗及骨科等多学科内容。国家癌症中心主任赫捷院士出席大会并致辞，更新后的《2019 CSCO乳腺癌诊疗指南》也于同期发布。

据了解，中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌年会每年4月在北京举办，年会始终秉承“国际水平、中国特色、学习吸收、创新提高”的宗旨，迄今已成功举办了十六届。解放军总医院第五医学中心乳腺肿瘤科主任江泽飞教授在今年的年会上作了题为《CSCO BC大数据的真实世界研究》的主题报告，介绍了我国乳腺癌数据库的建立和研究进展以及基于真实世界研究的2019年新版 CSCO乳腺癌诊疗指南要点。江泽飞教授强调，真实世界研究弥补了以往研究的不足，数据更可靠，建设中的“CSCO BC数据库”将用于指导更多的基于真实世界的临床研究，为乳腺癌患者提供更加个体化和更有效的治疗方案。

真实世界证据更可靠

江泽飞教授说，临床医学研究已从传统的经验医学时代走向循证医学和大数据时代，随机对照研究（RCT）是常用的一种临床医学研究方法，许多指导临床实践的指南或共识也多来自RCT研究;但RCT也存在一定的不足，如患者纳入或排除标准苛刻，研究时间和随访时间有限，结局指标为短效或中间替代指标，研究方案有时过于僵硬等。另外，RCT不可能涵盖所有临床问题，如由于伦理原因，一些临床研究无法设计成随机对照研究，真实世界研究因此应运而生。真实世界研究是探讨真实世界相关问题的常规研究方法，研究对象来自真实的患者人群，具有代表性。真实世界研究形成的大数据可以帮助研究者从真实世界的数据中挖掘出真实世界证据。真实世界研究弥补了RCT中难以达到的复杂分组，解决的临床问题更真实，数据更可靠。

江泽飞教授介绍，2016年12月，美国颁布了《21世纪治愈法案》，正式批准利用“真实世界证据”取代传统临床试验进行扩大适应症研究。2017年《新英格兰医学杂志》发文探讨何谓真实世界证据（RWE）。2019年4月，美国FDA基于真实世界证据批准Ibracne可用于HR阳性晚期男性乳腺癌治疗。这些证据来自美国电子健康记录数据、IQVIA保险数据库、Flatiron数据公司的乳腺癌数据库和辉瑞全球安全性数据库。江泽飞教授说，尽管中国拥有大量的患者病例数据，但由于信息共享机制不完善等原因，一直没有解决好信息“孤岛”问题，造成中国真实世界研究起步较晚。2016年国家癌症中心基于我国乳腺癌注册数据的研究结果，发表于国际医学顶级期刊CA;2017年国家食品药品监督管理总局（CFDA）出台《关于深化审评审批制度改革，鼓励新药医疗器械创新的意见》，意见中提到，为满足临床急需药品医疗器械使用需求，加快审评审批，允许可附带条件批准上市，上市后按要求开展补充研究，此类补充研究也可部分归类于真实世界研究范畴;2018年中国胸部肿瘤研究协作组联合吴阶平基金会发布中国首部真实世界研究指南。

江泽飞教授指出，我国真实世界研究数量相对较少，我国学者目前已发表的真实世界研究论文数量远低于国外相关研究数量，但近两年呈现上升趋势。从数据来源分析，在已发表的真实世界研究中，绝大多数研究数据来源于国外数据库，真正基于中国人群的真实世界数据研究不多。同时国内外在研究类型上也有所不同，国际上真实世界研究主要应用于药物的有效性和安全性评价，大多为前瞻性队列研究或实效性临床研究，通常纳入的样本量较大，覆盖人群更广。国内的真实世界研究则主要是基于疾病登记系统及回顾性数据库产生，除流行病学研究之外，往往样本量较少，这也与既往我国缺乏大型专科数据库有关。

江泽飞教授还介绍了我国“CSCO BC数据库”的建设进展情况。2015年11月启动单中心数据库建设;2017年1月，5家医疗机构启动数据库项目建设;2017年4月，“CSCO BC数据库”完成第一阶段10000例建设任务，参加单位增至10家。2017年9月，“CSCO BC数据库”病例数达到23002例;2018年1月，病例数增加到34708例;截至2019年1月，病例数增至45809例。45809例的来源分布情况是北京占24%，青岛占18%，长春占14%，郑州占12%，另外的部分病例来自其他省市。

江泽飞教授表示，“CSCO BC数据库”将致力于建立一个共享的大数据库，并用于指导更多的基于真实世界的临床研究，努力解决一些RCT研究难以解决的问题。比如RCT虽然可以比较联合化疗与单独化疗，内分泌联合靶向治疗与单用内分泌等乳腺癌治疗方法孰优孰劣，但很少有研究比较化疗与内分泌联合靶向治疗哪种疗法对患者更合适，而真实世界研究就能很好地解决这种难以通过RCT获知答案的问题。“CSCO BC数据库”建设正在得到越來越多的医院和研究机构支持，并将争取在一定时间内完成10万例数据的目标。

来自真实世界的数据

江泽飞教授简要介绍了来自“CSCO BC数据库”的部分分析数据，包括我国乳腺癌患者临床特征、分子分型、各年龄段乳腺癌患者分布情况等。

通过对45809例患者临床特征分析发现，T1期至T2期患者占88.9%，T3期～T4期患者占10%，Tis期为1.1%。淋巴结阴性67.1%，淋巴结阳性32.9%。M0为94.8%，M1为5.2%。HR阳性患者占72.8%，HR阴性为27.2%。HER2阳性患者占30.1%，HER2阴性为69.9%。有新辅助治疗的患者9.7%，无新辅助治疗的90.3%。手术患者占85.7%，无手术14.3%。辅助治疗患者占72.6%，无辅助治疗的27.4%。复发转移患者为23%，无复发转移的患者占77%。

45809例患者分子分型分布情况是，HR阳性33303例，占73%，HER2阳性14338例，占31%，三阴性乳腺癌6596例，占14%。对其中31082例患者初诊分期分布研究发现，Ⅰ期患者占26.4%，Ⅱ期50.6%，Ⅲ期17%，Ⅳ期6%。

我国各年龄段乳腺癌患者分布情况是，最小年龄16岁，最大年龄96岁，中位年龄51岁，女性乳腺癌高发年龄段为40岁至49岁，其次为50岁至59岁。分析各年龄组保乳率发现30岁以下组最高，为35.5%，70岁以上组的保乳率也达到16.13%。各年龄组卵巢抑制（OFS）使用情况分析发现，30岁以下组达到63.1%，30岁至39岁组为44.7%。

“真实世界研究在探索合理治疗人群方面有着重要的意义。”江泽飞教授说。

江泽飞教授举例说，在乳腺癌外科领域理论上早期患者可以通过前哨淋巴结活检而避免腋窝清扫，有些病人做了腋窝清扫就没有必要再做前哨淋巴结活检了，但是临床中总是可以看到一些病人既做了腋窝清扫，也做前哨淋巴结活检。前哨淋巴结阴性患者如何安全有效地避免无谓的腋窝清扫手术，通过真实世界研究发现，前哨淋巴结检出数与假阴性率存在负相关，前哨淋巴结检出数小于等于3枚，对比前哨淋巴结检出数大于3枚，两组假阴性率差异具有统计学意义。

通过对“不同ER表达水平患者的内分泌治疗比例”分析发现，共有37.1%的ER低表达患者接受了内分泌治疗，说明ER表达水平与医生选择是否使用内分泌治疗密切相关。在ER低表达转移性乳腺癌内分泌治疗方案中，221例绝经后患者中，36.1%接受了内分泌治疗，236例绝经前患者中，43.6%患者接受了内分泌治疗，接受OFS治疗者平均年龄39岁，平均阳性淋巴结数3枚。通过大数据分析了ER低表达人群预后，结果发现3年DFS内分泌治疗并未改善ER低表达患者预后。

“HR阳性乳腺癌复发转移一线治疗，化疗与内分泌治疗比较”研究了来自一线化疗和内分泌治疗的真实世界数据。其中HR阳性HER2阴性转移性乳腺癌2327例，数据缺失467例，实际1860例。联合化疗884例，单药化疗365例，单药内分泌治疗591例，内分泌联合靶向35例。初步分析发现，447例HR阳性患者一线治疗的客观缓解率，内分泌联合靶向治疗超过60%，951例HR阳性患者一线治疗临床获益率近80%，内分泌联合靶向治疗中位用药时间最长，这项研究提示临床对于HR阳性的患者当靶向药物可及时，不应再过度追求化疗和联合化疗。

江泽飞教授表示，相信通过“CSCO BC数据库”能够产出更多可用于指导临床实践的高质量真实世界证据，希望通过将RCT和真实世界研究结果的汇总并与人工智能等新技术融合，发掘出更多循证医学证据来补充诊疗指南，更好地指导临床实践，为乳腺癌患者提供更加个体化和更有效的治疗方案。

新指南促进乳腺癌诊疗规范化

本次会议最大的亮点是《CSCO BC診疗指南（2019版）》的发布，新版《指南》基于临床研究证据，融合了真实世界数据，纳入了新的国内外研究进展和文献资料，同时充分考虑了国内药物可及性的变化，比如吡咯替尼、CDK4/6抑制剂、帕妥珠单抗等新药获批上市等，新版《指南》还增加了循环肿瘤标记物、人工智能等章节，涵盖了液体活检、二代测序、智能影像、智能病理和智能决策等领域。

江泽飞教授说，CSCO诊疗指南证据类别分为1A、1B、2A、2B、3，其中1A、1B为高水平证据，来自于严谨的Meta分析和大型随机对照临床研究。CSCO诊疗指南推荐等级分为Ⅰ级推荐、Ⅱ级推荐、Ⅲ级推荐和不推荐。Ⅰ级推荐具有如下特征，可及性好的普适性诊疗措施，适应症明确，肿瘤治疗价值相对稳定，基本为国家医保收录。Ⅰ级推荐的确定不因医保而改变，主要考虑的因素是患者的明确获益性。Ⅱ级推荐具有如下特征，在国际或国内已有随机对照多中心研究提供的高级别证据，但可及性差或者效价比低，已超出平民经济承受能力的药物或治疗措施。对于获益明显但价格昂贵的措施，以肿瘤治疗价值为主要考虑因素，也可作为Ⅱ级推荐。Ⅲ级推荐是正在探索的诊治手段，虽然缺乏强有力的循证医学证据，但专家组具有一定的共识的，可作为Ⅲ级推荐给医疗人员参考。不推荐或反对是指已有充分证据证明不能使患者受益，甚至导致患者伤害的药物或医疗技术。

江泽飞教授介绍了新版《指南》的更新要点。一是在乳腺癌术前新辅助治疗方面，强调仅以HER2阳性或三阴性作为乳腺癌术前新辅助药物治疗选择的标准时，肿瘤应大于2厘米或参加严格设计的临床研究。对于经足疗程新辅助治疗后仍未达到pCR的患者，术后可考虑强化治疗。

二是在乳腺癌的术后辅助治疗方面，新增了基因检测对辅助治疗决策的重要作用。HER2阳性乳腺癌患者中，强调了AC-TH联合P的双靶向可作为高危患者推荐治疗;在激素受体阳性乳腺癌辅助内分泌治疗中，绝经前患者辅助内分泌治疗，对于已完成OFS联合AI治疗且耐受性良好的患者，若此时已绝经可考虑使用AI延长治疗。

三是在晚期乳腺癌的解救治疗方面，重申了曲妥珠单抗和紫杉类再使用的获益人群，指出了帕妥珠单抗在晚期HER2阳性乳腺癌患者中的重要作用，增加了吡咯替尼联合卡培他滨作为抗HER2二线治疗的推荐方案，同时还提高了氟维司群在激素受体阳性患者中的治疗地位，强调了CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的作用。

“新版《指南》的很多学术理念已经逐渐和国际指南或共识同步，将进一步促进我国乳腺癌诊疗规范化和精准化。”江泽飞教授说。

人工智能提高临床决策水平

江泽飞教授最后介绍了“基于CSCO BC大数据的WFO智能决策多中心临床研究”情况。该研究是乳腺癌领域目前全球第一个大样本量、多中心、Ⅳ期临床研究，用于探索乳腺癌Watson肿瘤决策与不同级别医生决策的符合程度，探讨指南符合率及其对临床医生决策可能的影响，并用于指导人工智能在中国乳腺癌患者治疗决策中的应用。初步研究发现，人工智能可以帮助医生提高临床决策水平，减少医疗决策失误。但随着疾病疑难程度的增加，人工智能决策与指南的符合率越来越低，这也凸显人类智慧在疾病诊疗中的重要性。

2018年6月，“CSCO BC人工智能辅助决策系统”启动Ⅰ期临床研究，目的是验证AI识别各阶段病例完整性，了解给出方案建议的能力，随后进行了Ⅱ期临床研究，以验证AI针对不同病例给出方案建议的准确性，提升AI与指南的拟合度。2019年1月，Ⅲ期临床研究启动，目的是通过盲法和扩大的多中心研究，与其他现有产品进行横向对比，考察其优劣性。2019年4月12日，“CSCO BC人工智能辅助决策系统”在全球首发。最后的Ⅳ期临床研究是在实际场景下，在广泛使用条件下考察AI的可靠性，优化界面，为临床医疗决策的正确制定保驾护航。

江泽飞教授认为，智能决策系统是人工智能在医疗领域重要的发展方向，不论是国际还是国内均有研究探索智能决策系统在肿瘤领域的应用价值。但在掀起热潮的同时，智能决策系统仍有一些亟待解决的问题。如是否应将“延长生存时间”作为衡量人工智能应用价值的标准，如何进行AI 本地化，利用本地数据对AI进行训练，AI面临的伦理问题，是否应参照新药临床试验制定人工智能的研发标准等。“医疗领域AI取代人类还遥不可及，AI更多的是医生的辅助工具。我们要继续积累经验，遵循指南，把握精准，探索智慧医疗，让学术成长得更快，让更多的患者获益！”江泽飞教授最后说。

专家简介

江泽飞，教授，主任医师，博士生导师，现任解放军总医院第五医学中心乳腺肿瘤科主任，中国临床肿瘤学会（CSCO）秘书长， 中国临床肿瘤学会乳腺专家委员会主任委员，北京医学奖励基金委员会精准医学专家委员会主任委员，圣加伦（St.Gallen）国际乳腺诊疗共识专家团成员。