非缺血型视网膜分支静脉阻塞不同治疗方法短期临床效果观察

宋婷婷 李哲清 周 波

首都医科大学石景山教学医院 北京市石景山医院眼科 100043

视网膜静脉阻塞(Retinal vein occlusion，RVO)依据病理类型分为缺血型、非缺血型(non-ischemic)[1]，因解剖结构的多样性分为中央静脉阻塞、分支静脉阻塞(Branch retinal vein occlusion， BRVO)[2]，其中BRVO发病率占RVO比例高达80%。RVO病变血管区网膜缺血、缺氧，血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)及炎症因子增多，是导致视网膜血管屏障受损，继发黄斑水肿(Macular edema，ME)的主要原因[3]，从而导致视力下降，视野缺损。曲安奈德(Triamcinolone acetonide， TA)具有较强的抗炎作用，可有效稳定炎症因子，减缓血管渗漏，维持血管内皮细胞稳定性，最终促进黄斑水肿吸收减退，提高视力。近年来抗VEGF药物治疗逐渐成为治疗BRVO的首选药物[4]， 并取得了良好的效果，其中雷珠单抗通过结合血管内皮因子受体，改善血管内皮通透性，促进黄斑水肿消退，有效提升视力，成为抗VEGF主要药物之一。本研究旨在观察玻璃体腔注射雷珠单抗(Intravitreal ranibizumab，IVR)联合局部视网膜激光光凝(Local retinal laser photocoagulation，LP)及玻璃体腔注射曲安奈德(Intravitreal triamcinolone acetonide， IVTA)联合LP治疗非缺血型BRVO短期临床疗效。

1 对象和方法

1.1 研究对象 选取2017年12月—2018年12月在我院眼科确诊为非缺血型BRVO的患者80例80只眼。随机分为A、B两组，各40例40只眼。A组男17例17只眼，女23例23只眼，平均年龄(57.7±2.7)岁，平均病程(5.1±1.6)个月；B组男21例21只眼，女19例19只眼，平均年龄(56.0±3.7)岁，平均病程(6.1±2.6)个月。两组患者性别、年龄及病程比较差异无统计学意义(P>0.05)，所有患者均经医院伦理委员会批准并签署知情同意书。

1.2 选择标准 纳入标准：(1)我院初诊，间接检眼镜、彩色眼底照相、FFA及OCT综合检查确诊为非缺血型BRVO患者，符合临床诊断标准[5]；(2)未经过玻璃体腔药物注射及眼底激光治疗；(3)屈光间质不影响眼底检查者。排除标准：(1)合并其他黄斑及视网膜血管疾病的患者，如糖尿病视网膜病变、高血压视网膜病变等；(2)屈光间质混浊影响眼底检查的患者；(3)其他眼科手术及外伤影响视网膜血管疾病者。

1.3 方法 A组采用IVR联合LP，B组选择IVTA联合LP。

1.3.1 玻璃体腔注药术：非缺血型BRVO合并黄斑水肿的患者行IVR(雷珠单抗，厂家：Novartis Pharma Stein AG；进口药品注册标准：S20170003；规格10mg/ml；0.20ml/支；A组)或IVTA(曲安奈德，厂家：昆明积大制药股份有限公司；国药准字 H53021604；规格1ml：40mg；B组)治疗。注射前、后4d患眼点0.3%妥布霉素滴眼液，4次/d。手术取仰卧位，常规消毒铺巾，0.5%盐酸丙美卡因结膜囊表面麻醉后，开睑器开睑，6点位角膜缘后4mm巩膜隧道穿刺进入玻璃体腔，注入雷珠单抗0.5mg(A组)或者TA 0.2mg(B组)，术毕，术眼涂妥布霉素地塞米松眼膏，盖眼垫。术后第1天观察患者有无前房反应及眼内炎。术后1、2、3个月复诊。对于黄斑水肿复发者，再次行IVR(A组)或IVTA(B组)治疗。

1.3.2 LP：出现大量连续视网膜无灌注区患者，行局部LP治疗。采用波长532nm眼氪激光，通过全视网膜镜，对血管弓外侧NPAs行局部光凝，激光参数：光斑直径200μm，功率200～400mW，曝光时间0.2s，Ⅱ～Ⅲ级光斑，光斑间距1个光斑直径。

1.4 观察指标 治疗前及治疗后1、2、3个月行最佳矫正视力(BCVA)(综合验光仪，型号：RT-600，国械注进 20162225194，生产厂家：日本尼德克株式公社)、裂隙灯(上海美沃精密仪器有限公司)、间接检眼镜(90D前置镜，美国Volk Co)、彩色眼底照相(福州福达光电设备有限公司)、光学相干断层扫描(OCT，德国Carl Zeiss Meditec 4000cirrous HD-OCT)测量黄斑视网膜中央厚度(CMT)(黄斑检查选用Macular Cube 512×128模式)。BCVA换算成最小分辨角对数LogMAR视力。

2 结果

2.1 两组患者治疗前、后BCVA比较 治疗前两组LogMAR BCVA比较差异无统计学意义(P>0.05)。A组BCVA治疗后第1、2、3个月与治疗前组内比较差异有统计学意义(P=0.008，P=0.005，P=0.028)，B组治疗后第2、3个月与治疗前比较差异均有统计学意义(P=0.008，P=0.006)。治疗后1、2、3个月A组视力均优于B组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前、后LogMAR BCVA比较

注：*与治疗前相比，P<0.05。

2.2 两组患者治疗前、后CMT比较 治疗前两组CMT比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后1、2、3个月，A、B两组各月CMT数值均有下降，较治疗前差异无统计学意义(P>0.05)。A组CMT降低程度优于B组，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前、后CMT比较

2.3 并发症情况 术后第1天，A、B两组出现结膜下出血的患者分别为3眼、4眼，均能自行吸收，出现一过性眼压高患者分别为0眼、3眼，滴降眼压滴眼液后眼压恢复正常。所有患者均未出现眼内炎、玻璃体积血、视网膜脱离等严重眼部并发症。

3 讨论

非缺学型BRVO继发ME的病理学研究显示[6-7]，局部压迫、退行性病变及血栓堵塞等任何原因导致的局部静脉回流受阻，供血区域缺血、缺氧，VEGF急剧升高，血管通透性改变，血管壁完整性受损，最终局部渗漏，其中ME是BRVO患者主要视功能损伤原因之一，占据其并发症的30%[8]。目前治疗方法包括IVR、IVTA及局部视网膜激光光凝单独或者联合应用，均能够不同程度的改善患者的视力预后[9-11]。视网膜激光光凝能有效减缓视网膜缺血缺氧状态，促进黄斑水肿吸收，然后对于视网膜水肿出血严重患者激光不易操作或者治疗不佳，同时激光损伤局部网膜视网膜神经细胞、不能重复多次应用[9]。TA作为一种糖皮质激素衍生物，抗炎抗水肿效果显著，然而其眼内注射可能导致并发性白内障、继发性青光眼等并发症，增加中青年患者早期白内障手术风险。雷珠单抗能够有效结合VEGF受体，减轻血管通透性改变，缓解组织缺血、缺氧，因此IVR成为近十年治疗ME的首选方案之一[10]，然而雷珠单抗半衰期短，多次重复治疗，增加患者经济负担[12]及发生眼内炎的风险。研究表明，IVR联合LP对于保护患者视力、视野，同时减缓黄斑水肿具有良好的效果[13]。

本研究选取非缺血型BRVO患者，随机分为A(IVR联合LP)、B两组(IVTA联合LP)，短期治疗结果显示，两组患者在提升患者BCVA及减轻ME降低CMT中均有明显效果。其中A组患者治疗后各月视力提升较治疗前相比差异均有统计学意义，视力提升优于B组，因此IVR联合LP能够快速提高患者视力，并优于IVTA联合LP组，考虑雷珠单抗为小分子试剂，能够快速地阻断VEGF破坏作用，改善血管通透性，提升视力，短期观察两组视力均未出现回退。CMT数值下降，两组比较差异均无统计学意义。这与牛红霞等[14]研究结果相符，表明两组均能短期内减轻黄斑水肿程度，恢复正常解剖结构，结合BCVA结果，雷珠单抗在减轻黄斑水肿的过程中能更好的保护黄斑区视神经细胞功能。BRAVO and CRUISE 实验表明，雷珠单抗及其他抗VEGF药物能够快速有效的提升BRVO患者视力及改善ME程度，在治疗的前6个月对于维持正常解剖及功能具有稳定的临床效果[15]。研究表明，雷珠单抗玻璃体内半衰期2.9d[16]。曲安奈德局部应用，半衰期较长，可持续长达2～3周[11]。因此雷珠单抗对于黄斑水肿消退快速有效，曲安奈德更为持久。术后第1天IVTA联合LP组眼压高者3人，降眼压治疗后恢复正常，两组患者均未出现眼内炎、玻璃体积血、视网膜脱离等严重眼部并发症，因此雷珠单抗安全性相对较高。

综上所述：短期内雷珠单抗注药联合局部激光光凝治疗非缺血型BRVO效果显著，结合患者年龄、眼底病情及经济情况，首选治疗方案可因人而异，对于年轻、有青光眼家族史患者及有晶体眼患者首选雷珠单抗，对于需要长期治疗、反复发作的患者可单独或者联合使用曲安奈德。