右美托咪定对老年结肠癌术后早期认知功能和免疫功能的影响

魏双双

围手术期患者的应激反应，主要与情绪的变化、麻醉操作、手术创伤有关，影响患者术后恢复，术中为了减轻应激反应常需辅助以镇静镇痛类药物。结肠癌为一种常见的消化道类恶性肿瘤，手术为主要的治疗方法，但易给患者带来较大创伤，常发生术中术后营养不良，水电解质紊乱，老年患者更易发生早期的术后认知功能障碍，身体机能恢复缓慢，延长住院时间[1]。老年患者较易发生的、并且比较严重的中枢神经系统并发症就是术后认知功能障碍。但其形成的机制可能与患者的手术类型、年龄、手术时间、麻醉时间等相关[2-3]。右美托咪定是一种高选择性的a2肾上腺素受体激动剂，能够保护中枢神经系统，具有镇痛、镇静、抗焦虑的作用，在麻醉中已经被广泛的应用。现阶段，右美托咪定对老年结肠癌手术患者的术后认知功能以及免疫功能的影响的报道研究较少，本研究主要是观察右美托咪定对老年结肠癌手术患者术后的早期认知功能以及其对免疫功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 本研究由患者及其家属双签字，经医院伦理委员会审批。纳入我院 2017年1月- 2018年8月期间行结肠癌根治术的患者60例，美国麻醉医师协会 (ASA)评分 I～Ⅱ级，采用随机数字表法将60例患者分为右美托咪定组(实验组)与生理盐水组(对照组)，各组30例。其中，实验组男性20例，女性10例；年龄跨度 65～80岁，平均(72.2±7.2)岁；体重指数1 5.1～30.6kg/m2，平均(22.2±4.5)kg/m2。麻醉时间75～150 min，平均时长 (1 03.45±9.44)min；手术时间60～130 min，平均时长(74.20±5.95)min；对照组男性19例，女性11例；年龄跨度62～82岁，平均是(69.7±6.5)岁；体重指数在14.9～29.8kg/m2，平均(23.42±3.4)kg/m2。麻醉时间80～160 min，平均时长 (103.22～9.89)min；手术时间65～140min，平均时长(72.68±6.22)min；两组患者以上指标之间比较差异无统计学差异(P>0.05)，一般资料组间具有可比性。

1.2 排除与纳入标准 排除标准：①长期使用镇痛、镇静药物者；②术后进行输血治疗的患者；③术前、术后使用免疫抑制剂或者接受放化疗者；④合并重要器官：心、肝、肾、肺等功能异常；⑤高血压、糖尿病、精神异常者。纳入标准：①术后送组织病理学确诊为结肠癌的患者；②知情同意并签署同意书的患者。

1.3 麻醉方法 两组患者均使用气管插管全醉，行HR、BP、SPO2监测，开放深静脉通道、桡动脉置管并连续测压。对照组患者在诱导前10min静脉注射0.6ug/kg的生理盐水，在手术前30min停止注射；实验组患者使用右美托咪定(江苏恒瑞医药公司，批号：13112232) 0.6ug/kg，10min之后进行静脉诱导，同时改为维持剂量0.4ug/kg/ h，在手术前30min停止。静脉使用舒芬太尼0.3～0.5ug/kg、丙泊酚1.2～2.0mg/kg、维库溴铵 0.15mg/kg进行诱导。麻醉维持采取七氟烷和舒芬太尼，脑电双频谱指数(BIS)维持在40～60之间，间断静脉推注维库溴铵维持肌松。手术结束后，在患者清醒后拔除气管导管，送入麻醉恢复室。

1.4 检测指标 ①术后认知功能相关指标(MMSE评分和与认知功能相关血清标志物)： 通过测定术前1d和术后 1、2、3d得MMSE评分，计算术后POCD的发生率(低于术前基础值2分的MMSE评分分可诊断为 POCD)；在上述同一时间点采集患者静脉血，检测S-100β、TNF-α和IL-6等认知功能相关的血清标志物的浓度；②免疫功能指标：分别于麻醉前 (H0)，术毕即刻(H1)，术后6h(H2)、术后12h(H3)、术后24h(H4)及术后48h(H5)时刻抽取外周静脉血3ml，使用24h内流式细胞仪，测定肝素抗凝后的血清 CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及NK细胞的水平。另外，使用干燥无抗凝的试管于H0、H1、H3、H4、H5时刻抽取患者空腹外周静脉血3ml，用全自动生化分析仪及免疫比浊法分离血清并测定患者IgA、IgG、IgM的含量。

2 结 果

2.1 两组与认知功能相关血清标志物和MMSE评分的比较 与同时间点的实验组相比较，对照组术后 1、2、3天的S-100β、TNF-α、I L-6均高于同时间点的实验组(P<0.05)，且较术前1 天显著升高(P<0.05)，而实验组仅术后1 天的S-100β、TNF-α、IL-6值高于术前1天 (P<0.05)，见表1。对照组术后1、2、3天的 MMSE评分明显低于同期的实验组(P<0.05)且较术前1显著降低(P<0.05)，实验组术后l、2、3天的POCD发生率显著低于对照组(P<0.05)，且仅术后1天的MMSE评分较术前1天降低(P<0.05)，具体见表2。

表1 2组行结肠癌根治术的患者认知

表2 2组行结肠癌根治术的患者MMSE评分及POCD发生情况比较(±s)

2.2 两组反应机体免疫功能相关指标的比较(T淋巴细胞亚群、NK细胞) 两组不同时间点的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK细胞水平存在统计学差异。同一时间点相比较，实验组CD3+水平在术后24h、术后48h高于对照组，与对照组比较有统计学差异；实验组CD4+、CD4+/CD8+及NK细胞水平均在术后48h显著高于对照组 (P<0.05)。CD8+水平在各组相同时间点比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组行结肠癌根治术的患者T淋巴细胞亚群及NK细胞水平变化的比较(±s)

2.3 反应机体免疫功能的免疫球蛋白含量的比较IgA、IgG、IgM含量在不同时间点有统计学差异。分别在麻醉前 (H0)，术毕(H1)，术后6h(H2)、术后12h(H3)、术后24h(H4)及术后48h(H5)比较两组的IgA、IgG、IgM含量，发现两组均明显下降，且实验组的IgA、IgG含量在H1、H3、H4、H5比较，高于对照组，有统计学差异(P<0.05)；IgM在各点组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 2组不同时点免疫球蛋白含量比较(±s，g/L)

3 讨 论

老年结肠癌手术，术前可能合并营养不良，水电解质的紊乱，机体抗打击能力弱，并且结肠癌手术具有难度大、手术时间长、机体创伤大、术后苏醒时间长等特点，麻醉药物的选择以及剂量的把握变得尤为重要，甚至直接影响患者的预后[4-5]。术后认知功能障碍多由麻醉或者手术诱发，老年患者居多，患者常表现为术后的认识、记忆、学习能力等的减退，发生机制目前尚不能明确[6]。有研究表明[7]，老年结肠癌手术患者术后的认知功能障碍可能与术中脑血氧饱和度持续过低相关，与术中长时间的麻醉过深相关。目前被大家所认可的的评价认知功能的宏观指标是MMSE，其优点是操作便捷、敏感度高。本研究评价患者的术后认知功能还选择了相关的血清标记物：S-100β蛋白、TNF-α和IL-6。目前已知的可能与认知功能相关的血清标志物之一是S-100β，当中枢神经系统一旦受到了损害，血脑屏障受到破坏，存在施万细胞和神经胶质细胞中的S-100β，就会被释放入血[8-9]。术中、术后全身炎症反应系统被激活，炎性因子被大量被释放，作为典型炎性因子的TNF-α和IL-6被大量释放，系统炎症反应所产生的细胞因子直接或间接透过血脑屏障，细胞膜的通透性增加，进而导致脑细胞的水肿、器官功能的障碍，白细胞升高，机体体温升高，中枢神经系统因而受到影响，可能会间接的影响患者的术后认知功能[10]。右美托咪定(Dexmedetomidine)(Dex)通过降低手术患者的IL-6和TNF-α等炎性因子的表达，降低围术期的炎性反应的程度的观点，国内外已有相关报道[11-12]。本研究结果：实验组术后1、2、3d的MMSE评分显著高于对照组，即右美托咪定用于老年结肠癌手术，能够提高患者的MMSE评分。在S-100β、TNF-α，IL-6水平的比较上，实验组显著低于对照组，患者术后1d的POCD发生率也是实验组低于对照组。说明右美托咪定用于老年结肠癌手术，可以降低患者术后早期的认知功能障碍。

另外，机体术中、术后的应激反应，会导致免疫功能受到不同程度的抑制，减少淋巴细胞的数目，减弱NK细胞的活性，进而降低机体的抵抗力，增加患者切口感染率，肿瘤细胞转移、扩散，对患者预后产生影响[13]。机体抵抗肿瘤细胞的第一道防线是T淋巴细胞和NK细胞，即机体的特异性与非特异性免疫，能反映细胞的免疫状况[14]。CD3+细胞是一种具有免疫监视、体液调节的T淋巴细胞标志细胞，可以通过它水平的高低来直接反映细胞免疫功能的好坏；CD4+细胞通过免疫应答发挥辅助作用，协同CD3+细胞抵御肿瘤细胞；CD8+细胞通过降低T细胞增殖，抑制机体合成抗体，其水平高低可以反映机体的免疫抑制；CD4+/CD8+比值高，代表机体免疫力强;比值低，机体免疫力弱，患者预后不良[15]。NK细胞是一种在抗肿瘤免疫调节过程中发挥重要作用能够反映机体非特异性免疫能力的细胞，与肿瘤的转移、患者的预后高度相关[16]。本研究结果：同一时间点相比较，实验组CD3+水平在术后24h、术后48h高于对照组，与对照组比较有统计学差异；实验组CD4+、CD4+/CD8+及NK细胞水平均在术后48h显著高于对照组 (P<0.05)。CD8+水平在各组相同时间点比较，差异无统计学意义(P>0.05)。提示两组患者的免疫功能均有抑制，但实验组免疫抑制作用较弱，说明Dex对细胞的特异性免疫、非特异性免疫的抑制性轻，相当于对机体的免疫功能起到了保护作用。IgA是一种在局部黏膜免疫中起到重要作用的因子，能够抗菌、抗毒。血清中最主要抗体的成分、初级免疫应答时间最长的抗体成分是IgG，能够抗感染。IgM通过激活补体的方式来杀伤病原性微生物。本研究结果：IgA、IgG、IgM含量在不同时间点有统计学差异。分别在麻醉前 (H0)，术毕(H1)，术后6h(H2)、术后12h(H3)、术后24h(H4)及术后48h(H5)比较两组的IgA、IgG、IgM含量，发现两组均明显下降，且实验组的IgA、IgG含量在H1、H3、H4、H5比较，高于对照组，有统计学差异(P<0.05)。数据说明，在麻醉结束后，两组患者的免疫球蛋白都降低，抑制了机体的免疫功能，但实验组免疫球蛋白含量恢复快，提示Dex可能可以降低机体免疫功能的抑制状态。

通过本临床实验观察，得到以下结论：老年结肠癌手术者术中使用右美托咪定可以预防早期的术后认知功能障碍，且可能减轻机体免疫功能抑制的状态。本研究的不足之处在于，仅观察了术后l、2、3d的认知功能、应激反应、免疫指标的变化，并且观察时间、样本数量有限，对其长期影响仍没有深入研究，且在微观指标的选择上，还缺乏有力证据，对其可能存在的因果关系暂未做深入研究。