1-（2，4-二氯苯基）-2-（1-咪唑基）-乙醇的合成工艺研究新进展

王诗雅 李敢 黄雨石 桂莉莉 祁惠帼 徐振宇

摘   要：1-（2，4-二氯苯基）-2-（1-咪唑基）-乙醇是一種重要的抗真菌药物中间体。参考近年来有关1-（2，4-二氯苯基）-2-（1-咪唑基）-乙醇合成的论文和专利，介绍了合成1-（2，4-二氯苯基）-2-（1-咪唑基）-乙醇的工艺条件，分析了各种工艺的优缺点，并指出了1-（2，4-二氯苯基）-2-（1-咪唑基）-乙醇研究的发展方向。

关键词：1-（2，4-二氯苯基）-2-（1-咪唑基）-乙醇;合成;进展

1-（2，4-二氯苯基）-2-（1-咪唑基）-乙醇，英文名1-（2，4-dichlorophenyl）-2-（1-imidazolyl）-ethanol是合成硝酸咪康唑、硝酸益康唑、硝酸异康唑的重要中间体，用作抗真菌药物和水果保鲜剂等咪唑类抗真菌药物的中间体。查阅了1-（2，4-二氯苯基）-2-（1-咪唑基）-乙醇合成的论文和专利，综述如下。

1    以甲醇和2，4，ω-三氯苯乙酮为原料

蒋彩珍等[1]以甲醇和2，4，ω-三氯苯乙酮（下称酮化物）为原料，硼氢化钾为催化剂，得到了1-（2，4-二氯苯基）-2-氯-乙醇（下称还原物）。工艺条件：加入甲醇、酮化物，于室温下慢慢加入硼氢化钾，1 h加完，室温反应30 min，放置过夜。减压蒸除甲醇后加苯，常压蒸馏至糊状，得粗品，加DMF溶解备用。另以甲醇与金属钠制成甲醇钠溶液，于室温加入咪唑，反应1 h。减压蒸除甲醇至干。加DMF，于110～115 ℃滴加还原物的DMF溶液，40 min加完，反应30 min，减压浓缩，冷至室温，倒入冰水中。结晶析出后过滤，用水洗涤，干燥得淡棕色1-（2，4-二氯苯基）-2-（1-咪唑基）乙醇（下称咪唑乙醇），收率为82%，m.p.132～134 ℃。该工艺经过多次蒸馏，反应时间长，使用原料甲醇毒性大，金属钠不好保存，产品色泽不好。

2    以2，4-二氯苯甲醛为原料

王宇等[2]根据锍内鎓盐在碱性条件下与羰基化合物形成环氧化物原理，首次选择以2，4-二氯苯甲醛为原料经环氧化生成1-（2，4-二氯苯基）环氧乙烷后，再用咪唑使环氧乙烷开环得到，总收率54%。工艺条件为：2，4-二氯苯甲醛，锍内鎓盐溶液，搅拌控温10 ℃，加入KOH，搅拌反应4 h。反应结束后用盐酸中和至中性，常压蒸馏回收溶剂。反应液弃去水相得1-（2，4-二氯苯基）环氧乙烷。1-（2，4-二氯苯基）环氧乙烷、甲醇钠、咪唑和正丁醇加热回流反应4 h，反应结束后常压蒸馏回收溶剂，反应液加入稀盐酸中和、过滤，滤饼用甲苯重结晶得咪唑乙醇，质量分数99.2%，总收率54%（以2，4-二氯苯甲醛计），m.p.134.4～135.6 ℃。该工艺在碱性条件下以2，4-二氯苯基环氧乙烷与咪唑反应得到咪唑乙醇，使用的试剂多，产生的三废多。

3    固-液相转移催化法

王明慧等[3]用固-液相转移催化法由还原物与咪唑在NaOH存在下进行N烷基化反应合成了咪唑乙醇。用TBAB、PEG400作催化剂，非质子偶极溶剂四氢呋喃（THF）或丙酮作有机溶剂，固体NaOH作碱剂，收率在88%以上，而且副产物很少，产物容易分离，快速搅拌，THF在储存时很容易变成过氧化物。THF为中等极性的非质子溶剂，沸点为66 ℃。长期接触四氢呋喃会对血液造成极大伤害，引起慢性中毒，引起神经衰弱综合症。丙酮为易致毒化学品，沸点56 ℃，易挥发。

4    以无水乙醇和酮化物为原料

邵律成等[4]以无水乙醇和酮化物为原料，NaBH4为催化剂，得到了还原物。还原物再与咪唑在NaOH条件下以TEBA作相转移催化剂、DMF作溶剂得到咪唑乙醇。工艺条件为：酮化物、无水乙醇，在60 ℃搅拌下分次加入NaBH4，回流反应1.5 h，反应结束后蒸干溶剂得到油状物，用水洗，分出油状物，减压条件下蒸干，得到还原物粗品，收率79.29%。还原物，咪唑，TEBA，NaOH和DMF，于65 ℃搅拌反应3 h，反应结束后将反应液倒入水中，析出固体，过滤，粗品用少量乙醇洗涤，过滤得到咪唑乙醇，总收率为63.82%。该工艺使用的二甲基甲酰胺（DMF）是高沸点的极性（亲水性）非质子溶剂，能促进反应按SN2反应机理进行，但在强碱或强酸的存在下是不稳定的（尤其在高温下），并水解为蚁酸与二甲基胺。

5    相转移催化还原一锅法

高歌等[5]将酮化物与咪唑进行N-烷基化反应，得到α-（1-咪唑基）-2，4-二氯苯基乙酮，中间体不经分离，用季铵盐TEBA 做催化剂，硼氢化钾做还原剂，进行相转移催化还原一锅法得到咪唑乙醇，收率达85%。工艺条件为：甲苯、咪唑，搅拌冷却至0～5 ℃，滴加酮化物与甲苯溶液，滴加时控制温度0～5 ℃。加毕，保温反应2 h，升至室温，搅拌反应（18.0±0.5）h。TLC检测反应完全后，加入水500 mL，搅拌15 min，缓慢升温至70 ℃，保温静置，分出有机层。有机层加入水、TEBA，搅拌分批加入硼氢化钾。加毕，室温搅拌反应6 h，升温至70 ℃，分去水相。甲苯层冷却析晶，过滤得粗品，用甲苯重结晶，得白色结晶性粉末98 g，收率85%，m.p.134.2～136.1 ℃。

6    以PEG-400为相转催化剂

金万祥等[6]以PEG-400为相转催化剂合成咪唑乙醇，工艺为：甲苯、咪唑、还原物、聚乙二醇-400、氢氧化钠溶液质量浓度为50%（质量分数），反应温度为70 ℃，反应时间为6 h，收率可达84.6%。反应条件温和，操作方便。

7    将咪唑悬于二氯甲烷中

王小华[7]将咪唑悬于二氯甲烷中，加入酮化物搅拌30 min，然后加热回流反应5 h。反应完成后在-0.06～-0.08 MPa下蒸出二氯甲烷，在剧烈搅拌下将剩余物加入到水中，过滤析出的沉淀经水洗后即得1-（2，4-二氯苯基）-2-（1H-咪唑基）乙酮粗品。用甲醇重结晶后测得1-（2，4-二氯苯基）-2-（1H-咪唑基）乙酮，收率93%。加1-（2，4-二氯苯基）-2-（1H-咪唑基）乙酮至甲醇溶剂中搅拌，分3批加入KBH4（每20～30 min一批），加料完毕后继续搅拌反应30 min。反应完成后，用盐酸调节pH至中性，再搅拌20～30 min，然后蒸出80%～85%的甲醇，加水，搅拌，过滤析出的固体得咪唑乙醇粗品，粗品用甲苯重结晶后测得咪唑乙醇，m.p.134～138 ℃，收率86.00%，总收率为79.98%。

8    以酮化物为原料，异丙醇铝为催化剂

黄永明等[8]以酮化物为原料，异丙醇铝为催化剂，异丙醇为溶剂得到了还原物。工艺条件为：酮化物、异丙醇、异丙醇铝。加热回流反应4～5 h。减压蒸馏，稍冷后加入30%硫酸水解反应物10 min。分出下层的油层，母液用30～60 ℃石油醚萃取，将油层与萃取液合并，用冰水冷却，即有结晶析出。过滤，得淡黄色棱状结晶还原物，熔点46～50 ℃，收率80%。甲醇中分批加入切成小块的金属钠，此时反应较激烈，必要时用水浴冷却。待全部金属钠作用完后，加入咪唑及甲醇配成的溶液，搅拌15 min。然后在减压下蒸除甲醇至干。在残留物中加入DMF，升温至124 ℃，然后冷却至112～116 ℃时，开始滴加含还原物的DMF溶液。边滴加边有沉淀产生，约10 min加毕，最后再保温10 min。冷却反应液至10 ℃，加入清水，即有沉淀析出，冷却后过滤。粗产物用95%乙醇重结晶，活性炭脱色，得白色结晶咪唑乙醇，m.p.133～135 ℃，收率70.3%。总收率为56.24%。该工艺需用30～60 ℃石油醚萃取，结晶，收率低。金属钠是易燃易爆化学品，危险性大，生产不安全，需将金属钠切成小块，反应剧烈，反应温度高。

9    以酮化物为原料，硼氢化钠为催化剂

李再峰等[9]以酮化物为原料，硼氢化钠为催化剂，甲醇为溶剂得到了还原物。工艺条件为：酮化物溶于甲醇中，冷却0～5 ℃，边搅拌边分批加入硼氢化钠，加完后反应0.5 h，再逐渐升温至50 ℃反应1 h，再加热回流反应1 h，降至室温，加入80 mL水以分解过量硼氢化钠，蒸去甲醇，用稀酸酸化，分离有机层，水层用乙醚萃取，合并有机相，加入无水Na2SO4干燥，蒸去乙醚，得粗还原物固体，用95%乙醇重结晶，得白色固体，收率88.0%，m.p.46～50 ℃。还原物和碘化四丁铵溶于DMF中，搅拌下滴入含咪唑和粉状氢氧化钾的DMF溶液，滴完后缓慢升温至70 ℃左右，反应5 h后加入水，冷却，静置后抽滤，固体干燥后用无水乙醇重结晶，得针状晶体，收率73%，m.p.132～134 ℃。

汪千琪等[10]将DMF、咪唑、片碱、PEG-600加入到反应容器中，搅拌混合均匀，缓慢加热升温到110～115 ℃，保温1 h，之后降温到50～55 ℃;滴加还原物的DMF溶液，边滴加边搅拌，滴加时温度控制在50～55 ℃，滴加结束后，保温1 h，升温到110～115 ℃，反应4 h后，降温至60 ℃，加水，继续降温至室温;离心过滤，得产物咪唑乙醇粗品。粗品烘干，用甲苯重结晶得干品，收率为92%。

总之，通过对现有工艺的研究发现，1-（2，4-二氯苯基）-2-（1-咪唑基）-乙醇的合成宜选氢氧化钠为碱剂，甲苯为溶剂，TEBA或PEG400为相转移催化剂。现有技术对该药物的研究多集中在实验室水平，对于药品的规模化生产而言，现有技术提供的1-（2，4-二氯苯基）-2-（1-咪唑基）-乙醇生产工艺缺乏对杂质的有效控制，导致纯化等后处理步骤复杂、成本较高，且缺乏连续性，难以满足工业化大规模生产的需要。需要研究解决目前工艺上存在的问题，简化操作工艺，降低能源消耗，减少三废的产生，促进企业的发展，为环保事业作出应有的贡献。

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