“三位一体疗法”对难治性瘿气病的随机、单盲对照临床研究

2019-09-10夏佳毅黄艳孔德明

世界中医药 2019年9期

夏佳毅　黄艳　孔德明

摘要目的：观察“三位一体疗法”治疗难治性瘿气病的临床疗效，为难治性瘿气病治疗方案选择提供参考。方法：选取2015年1月至2016年1月贵州省中医医院收治的难治性瘿气病患者90例作为研究对象，按照就诊顺序编号，随机分为观察组、对照1组和对照2组，每组30例。3组患者分别由3位内分泌主治医师治疗，仅告知该组治疗方案。按照《中国甲状腺诊治指南》的常规方法予以基础治疗，对照1组加用中医常规治疗治疗，对照2组加用西医常规治疗治疗，观察组患者加用“三位一体疗法”治疗。3组患者均连续治疗2年。比较3组患者治疗前后主要中医症状积分、甲状腺功能指标，统计3组患者基础治疗减时间、减药频次。评价中医证候疗效。收集治疗期间2组患者药物不良反应并比较。患者治疗有效后8个月随访，判断是否复发，比较3組复发率。结果：治疗2年后，3组患者恶热、食欲亢进、心悸、多汗、女性患者月经不调、甲状腺形态积分均较治疗前降低，且观察组患者恶热、食欲亢进、心悸、甲状腺形态、月经不调积分低于对照1组和对照2组，差异有统计学意义（P<0.05），对照1组和对照2组症状评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。观察组患者恶热、食欲亢进、心悸、甲状腺形态、月经不调症状疗效率高于对照1组和对照2组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗2年后对照1组和对照2组的血清FT4均较治疗前上升，观察组较治疗前下降，治疗后观察组FT4明显低于对照1组和对照2组，差异有统计学意义（P<0.05）;3组患者FT3、TRAB阳性率均较治疗前下降，且观察组患者上述指标均低于对照1组和对照2组，差异有统计学意义（P<0.05），对照1组和对照2组间比较，差异无统计学意义（P>0.05）。观察组患者基础治疗减时间、减药频次、复发率均低于对照1组、对照2组，差异有统计学意义（P<0.05）。3组患者治疗过程中均未收集到不良反应。结论：基础治疗联合“三位一体疗法”治疗难治性瘿气病，标本兼治，有效提升治疗效率和质量，并提升治疗安全性，具有较高的临床价值。

关键词难治性瘿气病;基础治疗;“三位一体疗法”;甲状腺功能;症状改善;临床疗效;不良反应

Randomized Single-blind Controlled Clinical Study of “Trinity Therapy” for Refractory Goiter Qi Disease

Xia Jiayi，Huang Yan，Kong Deming

（Guizhou Hospital of Traditional Chinese Medicine，Guiyang 550001，China）

Abstract Objective：To observe randomly and single-blindly the clinical efficacy of “Trinity Therapy” in the treatment of refractory goiter qi disease，and to provide reference for the treatment of refractory goiter qi disease.Methods：A total of 90 patients with refractory goiter qi disease admitted in Guizhou Hospital of Traditional Chinese Medicine from January 2015 to January 2016 and eligible for inclusion were selected as research subjects，and according to the order of treatment，they were randomly divided into observation group，control group 1 and control group 2，with 30 cases in each group.The 3 groups of patients were treated by 3 attending doctors of endocrinology respectively，and were only told the treatment plan of the group.According to the conventional methods of the Chinese Guidelines for Thyroid Diagnosis and Treatment，they were given basic treatment，with the control group 1 adding conventional treatment of traditional Chinese medicine（TCM），the control group 2 adding conventional western medicine treatment，and the treatment group adding “Trinity Therapy” treatment.The 3 groups of patients were treated for 2 years.The scores of main TCM symptoms and thyroid function indexes were compared before and after the treatment in the 3 groups.Reduction time and frequency of basic treatment in the 3 groups were counted.The efficacy on TCM syndromes was evaluated.Adverse drug reactions/toxic and side effects of the 2 groups were collected and compared during the treatment period.After 8 months of the treatment，follow-up visits were conducted to diagnose whether there was recurrence or not，and recurrence rates in the 3 groups were compared.Results：1）After 2 years of the treatment，the scores of adversion to heat，hyper appetite，palpitation，hyperhidrosis，irregular menstruation and thyroid morphology in the 3 groups were lower than those before the treatment，and the scores of adversion to heat，hyper appetite，palpitation，thyroid morphology and irregular menstruation in the observation group were lower than those in the control group 1 and the control group 2（P<0.05）.There was no significant difference in symptom scores between the control group 1 and the control group 2（P>0.05）.2）The curative effect rate of adversion to heat，hyper appetite，palpitation，thyroid morphology and menstrual disorders in the observation group was higher than that in the control group 1 and the control group 2（P<0.05）.3）The serum FT4 levels of the control group 1 and the control group 2 were increased after 2 years of the treatment，and it was decreased in the observation group，compared with that before the treatment.After the treatment，the FT4 level of the observation group was significantly lower than that of the control group 1 and the control group 2（P<0.05）; the positive rates of FT3 and TRAB in the 3 groups were significantly lower than those before the treatment，and the above indexes in the observation group were lower than those of the control group 1 and the control group 2（P<0.05）.But there was no significant difference between the control group 1 and the control group 2（P>0.05）.4）The reduction time and frequency and recurrence rate of the basic treatment in the observation group were lower than those in the control group 1 and the control group 2（P<0.05）.5）No adverse reactions were found in the 3 groups during the treatment.Conclusion：Basic treatment combined with “Trinity Therapy” in the treatment of refractory goiter qi disease can treat the root and branch simultaneously，effectively improve the efficiency and quality of treatment，and enhance the safety of treatment，with high clinical value.

Key Words Refractory goister qi disease; Basic treatment; “Trinity Therapy”; Thyroid function; Symptom improvement; Clinical efficacy; Adverse reactions

中图分类号：R242文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.09.021

甲狀腺相关疾病对应中医体系病名为瘿病，由于甲状腺相关疾病分类繁杂，中医体系里的瘿病相关疾病也较为复杂，如瘿瘤、瘿痛、瘿气病眼病、瘿虚等[1]。2015年贵阳中医学院内分泌科历时8年，对中医瘿病名词术语进行规范化研究，确定了瘿气病的名称、病因病机、诊断标准、治疗规范。明确瘿气并对应西医的弥漫性毒性甲状腺肿（Graves）。并明确情志抑郁、肝失疏泄，气郁化火，加之素体肝肾阴亏、炼液成痰，壅滞经络，结于项下而成瘿为瘿气病病因病机[2]。中医辨证为本虚标实，本虚以阴虚为主，标实为郁火、痰浊及瘀血，养阴清热、解郁化痰为基本治疗原则。虽然目前中西医对瘿气病均制定了规范化治疗指南，但临床效果并不理想，其典型特点为疗程时间长、复发率高[3]。“三位一体疗法”是本院独创治疗难治性瘿气病的方法。经过小范围的试验，获得较好的临床疗效，本研究在此基础上，扩大病例数量，采用随机、单盲方案设计，对30例难治性瘿气病患者采用基础治疗+“三位一体疗法”进行治疗，并与常规中西医治疗的患者进行对比，分析该方案治疗难治性瘿气病可能的理论依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年1月至2016年1月贵州省中医医院收治符合纳入条件的难治性瘿气病患者90例作为研究对象，按照就诊顺序编号，随机分为观察组、对照1组、对照2组共3组，每组30例。2组患者性别、年龄、体质量、体质量指数、病程、中医证型比较，差异无统计学意义（P>0.05）。具有可比性。见表1。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准符合中华医学会内分泌学分会2007年制定的《中国甲状腺疾病诊治指南》[4]中对弥漫性毒性甲状腺肿病（Graves病）的诊断标准：临床症状体征：1）甲亢症状和体征，2）甲状腺体征：触诊及超声证实甲状腺出现弥漫性重大;3）血清甲状腺激素升高、促甲状腺激素降低;4）眼球突出或其他浸润性眼征;5）甲状腺TSH受体阳性;6）胫前黏液性水肿。1）、2）、3）为必要条件。

1.2.2 中医诊断及分型标准确诊为Graves病后，由内分泌科高年资中医师按照《实用中医内科学》[5]中的瘿气病诊断标准进行中医瘿气病诊断并行中医分型。瘿气病中医诊断标准：颈前轻度或中度肿大，其块触之以软为主，可随吞咽而活动，并见急躁易怒，眼球外突，消瘦易饥等为特征的颈前积聚之病证。中医分型：肝火旺盛、气郁痰阻、气阴两虚、痰结血瘀。

1.3 纳入标准

1）年龄18～65岁;2）病程3年以上，经多种方法治疗无效或复发者;3）入组前1个月未采用其他药物治疗;4）符合西医Graves病诊断标准及中医瘿气病诊断及分型标准;5）符合药物保守治疗指征;6）患者对中医药疗效认可，无多种药物过敏史;7）患者了解参加此次研究利弊，签署知情同意书。

1.4 排除标准

1）甲状腺肿大Ⅱ°以上者;2）合并有其他免疫系统缺陷、过多使用甲状腺激素病史者及内分泌疾病者;3）严重全身性疾病、呼吸系统、消化系统、血液系统、泌尿系统、神经系统疾病者;4）使用雌激素者;5）甲状腺激素抵抗综合征患者;6）垂体病变患者;7）哺乳期或妊娠期妇女。

1.5 脱落与剔除标准

1）受试者未完成治疗方案者;2）患者用药期间出现严重不良事件无法继续完成既定方案者;3）因非治疗原因致疗程未结束患者退出试验、失访或死亡者;4）随访资料不完整者。

1.6 治疗方法

3组患者分别由3位内分泌主治医师治疗，仅告知该组治疗方案。按照《中国甲状腺诊治指南》的常规方法予以基础治疗，对照1组加用中医常规治疗治疗，对照2组加用西医常规治疗治疗，观察组患者加用“三位一体疗法”治疗。

1.6.1 基础治疗基础治疗及抗甲状腺药物（ATD）治疗：以丙基硫氧嘧啶（PTU）为例初始阶段：300～450 mg/d，持续6～8周。减药阶段：每2～4周减量1次，每次减少50～100 mg/d，至每日用量50～100 mg可维持正常甲状腺功能。维持阶段：50～100 mg/d。在ATD治疗中为避免血清TSH升高，可酌情使用甲状腺素钠或甲状腺片。

1.6.2 中医常规治疗采用益气养阴方煎汤治疗，组方：党参、麦冬、五味子、黄芪、玄参、山药、丹参各15 g，生地黄、熟地黄、当归、猪苓、茯苓、牡丹皮各12 g，川芎10 g，加水500 mL煎至200 mL，分早晚温服。每日1剂。

1.6.3 西医常规治疗在基础治疗的基础上，增加普萘洛尔片，30～60 mg/d，维生素B1口服，30 mg/d。

1.6.4 “三位一体疗法” 以益气养阴为主法，以雷公藤多苷为特色疗法，以针灸穴位治疗为辅助疗法。雷公藤苷1 mg/（kg·d），按照及计算量，每日分早、中、晚口服，2个月后停药1个月，再继续用药，如此循环至判断疗效痊愈。针灸：毫针平补平泻法刺内关、气瘿、足三里、三阴交、肝俞、太冲、复溜、太溪，3次/周。3组患者均连续治疗2年。

1.7 观察指标

比较3组患者治疗前后主要中医症状积分、甲状腺血清甲状腺激素（TT4、TT3、FT3、FT4）、血清促甲状腺激素（TSH）、TSH受体抗体（TRAB）、甲状腺球蛋白（Tg）变化，统计3组患者基础治疗减药量、减药时间。评价中医证候疗效。收集治疗期间2组患者药物不良反应并比较。完成治疗后8个月随访，判断是否复发，比较3组复发率。

甲状腺功能指标检测：患者入组未治疗前、所有患者治疗6个月、12个月、18个月、24个月后，采集空腹静脉血，按照《全国临床检验操作规程》（第4版）[6]中甲状腺实验室检查标准，对血清甲状腺激素（TT4、TT3、FT3、FT4）、TSH、TRAB、Tg进行检测，严格按照操作规程及相应试剂盒说明书操作。

基础治疗减时间、减药频次：患者经药物治疗后，临床症状消失，血清甲状腺激素和促甲状腺激素接近正常水平后开始减量，此为减药时间起点，根据患者临床症状及实验室指标确定减药频次，一般2～4周减药1次至维持剂量。记录减药频次。

药物不良反应监：治疗过程中指导患者观察药物不良反应，每月监测血常规、肝功、肾功，综合判定是否出现药物不良反应。

1.8 疗效判定标准

所有患者治疗6个月、12个月、18个月、24个月后均由经验丰富的中医师根据患者临床主要症状恶热、食欲亢进、心悸、多汗、女性患者月经不调、甲状腺形态的严重程度进行轻、中、重度分级，分别赋以2、4、6分。根据治疗前后的积分变化，计算中医症状积分变化率=（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分×100%。临床痊愈：治疗后证候积分减少>90%以上为治愈，60%～90%为显效，30%～60%为有效，<30%为无效。临床有效率=治愈率+显效率+有效率。

复发判断标准：经判断为治愈后8个月对患者进行随访，若患者出现以下情况中的任意一种则判为复发：1）主要临床表现复发;2）甲状腺功能提高;3）TRAB阳性。

1.9 统计学方法

采用SPSS 22.0统计软件分析所得数据，计数资料用百分率表示，行χ2检验。计量资料用均数±标准差（±s）表示，本研究所有数据均符合正态分布，用t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组患者治疗前后中医证候积分比较治疗2年后，3组患者恶热、食欲亢进、心悸、多汗、女性患者月经不调、甲状腺形态积分均较治疗前降低，且观察组患者恶热、食欲亢进、心悸、甲状腺形态、月经不调积分低于对照1组和对照2组，（P<0.05），对照1组和对照2组证候评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.2 3组患者治疗后主要中医症状疗效比较观察组患者恶热、食欲亢进、心悸、甲状腺形态、月经不调症状疗效率高于对照1组和对照2组（P<0.05）。见表3。

2.3 3组患者治疗前后甲状腺功能比较治疗2年后对照1组和对照2组的血清FT4均较治疗前上升，观察组较治疗前下降，治疗后观察组FT4明显低于对照1组和对照2组，差异有统计学意义（P<0.05）;3组患者FT3、TRAB阳性率均较治疗前下降，且观察组患者上述指标均低于对照1组和对照2组，差异有统计学意义（P<0.05），对照1组和对照2组间比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。

2.4 3组患者减药时间、减药频次、复发率比较观察组患者基础治疗减时间、减药频次、复发率均低于对照1组、对照2组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表5。

2.5 3组患者药物不良反应比较 3组患者治疗过程中均未收集到不良反应。

3 讨论

目前中西医治疗甲状腺相关疾病均未取得实质性进展，疗程长、易复发是其难点。甲状腺疾病按照甲状腺功能异常分为甲亢和甲减。甲亢在临床较为常见，而甲亢中80%左右患者属弥漫性毒性甲状腺肿（Graves病）[7]。按照近年来临床对瘿病的规范化研究，Graves病对标中医典籍中的：“瘿气病”，由于甲状腺疾病普遍易复发，导致临床很多患者归于难治性瘿气病范畴[8]。外科手术虽然可以快速接触甲状腺肿大、结节等症状，改善病情，但其术后较易出现甲减，造成患者治疗获益往往得不偿失。因此，临床大部分瘿气病的治疗方案仍以药物保守治疗为主。为解决难治性瘿气病的易复发的难点和痛点，临床进行了很多治疗方案的研究[9-10]。西医在治疗内分泌失调疾病常通过补充缺失的激素达到平衡内分泌平衡而治疗疾病的目的，但效果并不理想。

中医对瘿病的记载最早始见于战国时期的《庄子·德充符》中对“瘿”的记载。从《吕氏春秋·尽数篇》开始，医学典籍中不仅对瘿病进行了记载，并分析了瘿病与环境间的相关性，正所谓“轻水所，多秃与瘿人”。《魏略》中有“发愤生瘿，后所病稍大，自启愿欲令医割之”的记载[11]，三国时期记载了手术治疗瘿病的探索。对于瘿病病因病机的研究在《诸病源候论·瘿候》明确指出，瘿病病因与情志内伤及水土因素密切相关[12]，曰“瘿者由忧恚气结所生，亦曰饮沙水，沙随气人于脉，搏颈下而成之”。“诸山水黑土中，山泉流者，不可久居，常食令人作瘿病，动气增患”。对于瘿病的治疗方剂仅在《千金要方》《外台秘要》就记在了数十个。《外科正宗》《瘿瘤论》转乱瘿瘤的病机病理，认为气、痰、瘀壅结是瘿瘤病的病机，治疗法则为“行散气血”“行痰顺气”“活血消坚”。总结中医体系对瘿气病的诊疗经验，患者素体阴虚，病程缠绵而出现气阴两虚，致心、脾、肾气机虚损，随着时间的延长，病情复杂，病势缠绵，治疗棘手。益气养阴法是历代医家较为认同的治疗法则[13-14]。中医体系涵盖广泛，针灸在瘿气病的治疗中效果也较好。

本研究方案在综合中医药、针灸治疗瘿气病的基础上，结合现代免疫疗法及中药激素疗法为一体而成“三位一体疗法”对瘿气病患者进行治疗。以益气养阴为主法，以雷公藤多苷为特色疗法，以穴位治疗为辅助疗法即为“三位一体疗法”[15]。结果显示，较之于单纯的中医常规治疗和西医常规治疗，其在改善患者中医症状、平衡甲状腺相关激素分泌、降低治疗疗程方面更具优势[16-17]。难治性瘿气病患者绝大多数会出现中医气阴两虚证，采用益气养阴为对证治疗。生脉散源自《内外伤寒惑论》，专治气阴两虚型患者[18]。雷公藤苷是中药雷公藤中提取出来的单体，现代药理试验证实其具有免疫調节作用，被称为“中草药激素”。其作用与临床常用的合成药物糖皮质激素相似，虽然属于免疫抑制剂，但其对下丘脑-垂体-肾上腺轴并无抑制作用。因此其在免疫抑制类疾病的观察组更具优势。耳穴为肝、肾、心、脾之宗，耳内穴位内分泌、皮质下、神门、肝、交感、心穴对应着机体的心包、脾胃、肝肾、心经，而这些经络脏腑与甲亢的发病过程密切相关[19]。“三位一体疗法”结合了中医药体系中多种治疗方法，再结合现代西药对患者甲状腺激素水平的快速调节作用，达到标本兼治的效果，贴合病因病机，因此其治疗有效后的复发率低，治疗疗效提升。

综上所述，基础治疗联合“三位一体疗法”治疗难治性瘿气病，标本兼治，有效提升治疗效率和质量，并提升治疗安全性，具有较高的临床价值。

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