药企回收溶剂使用流程与工艺技术

徐行亮

摘 要：随着贸易全球化进程发展、原料药生产成本逐渐下降，药品制造过程中所涉及工艺路线、原辅料、溶剂等将直接影响药物制造的原辅料成本。进入新世纪后，工业化进程加快，我国生态环境的不断恶化，在一定程度上限制化工制药企业的发展。对于企业在面临环保和利润时，在药物制造过程工艺路线和原料都有严格的相关GMP法规要求，变动的难度较大，时间较长，对于企业快速减低成本存在一定难度，现需要从溶剂一次性使用，逐渐优化为重复使用，从而降低制药过程的成本，解决环境问题，从而企业利润和长期面临的环境问题得以解决。本文从制药的GMP法规、溶剂回收工艺、设备等对其进行分析，并探索原料药行业溶剂回收使用流程和工艺技术。

关键词：回收溶剂;法规;回收工艺;设备选择

原料药生产企业如果需要使用回收溶剂，从最初的法规信息的学习、熟悉应用，实施过程的回收溶剂质量研究、根据产品的工艺特点需要确定回收溶剂哪些属性需要控制（通过风险分析的方法）、确定回收溶剂工艺方法、持续能力、设备选择、质量标准建立、回收溶剂被到原料药生产的工艺验证等，从质量角度梳理出简要的流程，从计划到最终的被使用整个实施过程需要多方面的考虑，才可以达到最终的使用目的、降低生产成本，从而避免出现大量废弃溶剂难处理、以及环保问题。

1 相关法规对回收溶剂使用的要求

综观原料药的相关法规，WHOGMP、欧盟GMP、cGMP均可以使用回收溶剂，要求均按照ICHQ7制定，其要求基本相同，甚至从环保和经济角度支持回收溶剂的使用。中国GMP进行了适当的修改，不同之处，对具体操作要求进行细化。按照法规要求，原料药生产一定是可以使用回收溶剂。

2 回收溶剂质量研究

对回收溶剂的杂质组成进行了系统研究，首先需要对生产过程中产生待回收溶剂的步骤进行分析，包括本步骤的使用原料中残留的溶剂、反应过程有可能合成的杂质、有机物降解产生杂质、使用新鲜溶剂含有杂质等，另外还需要考虑非本步骤的情况，如设备进行不同步骤生产时残留溶剂、或设备共用真空、放空等情况是否污染该步骤溶剂。对所有组成分析清楚后，可以考虑使用何种分析放进行检测，对各组成杂质建立了相应的检测方法（HPLC、GC、红外、外观、不挥发物、易挥发的无机盐等），还可以进行回收溶剂与新购溶剂的杂质对比，最终得到系统的研究，有益于后期的风险分析、正式生产时异常情况可以进行快速原因分析，并得到解决。

3 回收溶剂风险分析

在回收溶剂被生产使用时应评估回收溶剂的使用风险，首先应从对产品质量的影响来判定溶剂的回收操作是否为关键步骤，回收溶剂对产品的杂质分布的影响，通常应从以下几个方面进行考虑：①待回收溶剂的杂质情况;②待回收溶剂是来自产品的哪个几个工序步骤、以及被使用的生产工序;③回收溶剂对产品质量的影响;④产品目前定位情况;⑤回收溶剂工艺稳定性;⑥是否得到官方许可。

回收溶剂一般不建议使用到其他产品工序中，除非得到相应的充分研究，足以证明对其他产品质量不影响。

4 回收溶剂工艺选择

在之前的风险分析和杂质研究的基础上，确定需要控制的项目后，才可以确定各杂质的去除方法，一般通过以下方法进行选择：①除水分的方法较多，如干燥、蒸馏（精馏、超重力、精馏等）、分子筛、膜渗透等，另外还需要考虑最终回收溶剂的水分要求;②除不挥发性的盐或有机物，可以选择具有蒸发功能的回收工艺即可;③对于与有效成分难分离的杂质，需要考虑使用精馏（共沸、差压、萃取等）、超重力、膜渗透的方法;④易挥发物的有机物或盐，需要考虑前级处理，如硼酸可以使用液碱中和后再进行精馏;薄荷醇易升华可以考虑增加分离级数进行分离;⑤复杂的体系可能需要多个步骤才能实现分离，比如蒸发与精馏、精馏与膜渗透进行联合使用。

5 回收溶剂设备选择

5.1 膜设备

使用渗透汽化膜分离技术进行有机物脱水方法或除杂，可代替代传统的分离方法，如蒸馏、萃取、吸附、精馏等。渗透膜一般可以使用高分子聚合物或无机材料，就可分为有机膜和无机膜。有机膜与无机膜相比，因制作难度低，材质来源较广，现早已被应用，其单位膜面积的成本较低，具有一定的优势，但是因有机材质的特殊性，导致其耐酸碱性较差。最近几年，无机膜发展较快，但是无机膜的制造成本依然较高，但其具有一定的耐酸碱、耐高温、机械强度较高、通量较大等优点不断的被市场接受。

目前膜行业发展较快，规模大的膜制造厂家已经具备生产、缺陷检验、测试和工艺计算能力，具备相当的可靠性，在新环保要求下，回收溶剂使用膜设备生产能耗较低，但是设备一次性投入较高，选择设备时需从长远的角度考虑，选择合适的设备。

5.2 精馏塔

精馏塔技术发展已经超过100年，目前已经成为最为广泛的分离技术，具有以下特点：①精馏塔流程通常较为简单，也可以间隙操作，也可以连续操作;②不管在制药还是化工类型的企业，精馏塔设备适用范围广;③可以和其他设备联用，可以作为膜分离的前级处理;④精馏塔能耗较高，不能突破溶剂与溶剂的共沸极限，需要使用共沸精馏、差压精馏、萃取精馏等;⑤精馏塔设备使用和维护得当，使用寿命较长;⑤多年的发展及广泛的使用，目前已有相当的成熟的工程设计经验与一定的理论基础研究，可以使用ASPEN或PRO II系列軟件就可以实现精馏工艺模拟、过程分析、设备尺寸规程确定;⑥操作过程简易，容易工程化、自动化，极少的自动化投入就可实现自动生产，方便企业节省劳动力。

因而直到现在，在考虑混合物溶剂分离或化工产品提纯，精馏任然为首选的工艺方法，特别在精细化工领域。

5.3 超重力

从工艺技术特点来说，超重力的工艺原理与精馏的工艺原理相似，都是通过分离级数来实现，但是二者在增加分离级数的方法上存在差异，精馏塔主要通过填料的高度和其特性来增加分离塔板数，超重力则是通过调节转鼓离心力和转鼓内部空间结构来增加分离塔板数，但是由于转鼓和内部空间结构特点，使超重力的分离塔板数限制30快板以内，当然超重较精馏有一定的技术优势：效率高、能耗低;高度低、体积小，处理时间短，持液量小，抗堵能力强;操作简单、维护方便;投资省、管理成本低。

5.4 混合使用

从工艺选择上我们可知，回收工艺可能是多样联合使用，也同样决定设备可以多样联合使用，比如75%乙醇（含水25%）脱水到1%以下，如果选择精馏工艺，就需要选择共沸精馏，至少需要两台精馏塔实施，能耗较高，还会存在引入其他杂质，原料药生产不建议考虑，如果选择精馏和膜设备联用的方法，既不会引入杂质，能耗较低，工艺容易操作，再如90%DMF（10%水，含有氯化钠）脱水到0.2%以下，精馏塔可以很容易达到要求，但是氯离子对设备腐蚀比较严重，可以选择蒸馏和精馏联用，就可以很好的完成溶剂回收任务。在原料药生产过程中，因工艺差异化较大，亦可以选择与其他类型的设备联用。

5.5 设备材质

制药企业的原料药生产中，如果处理的溶剂或溶剂内不含有物特殊的腐蚀性组成时，优先考虑不锈钢和搪玻璃材质，特别是304，易加工、经济耐用、耐弱酸腐蚀、易清洁等特点，药企优先考虑的材质，如果存在一定腐蚀性组成时可以考虑搪玻璃、316L、双相钢、钛材等。如果耐腐蚀性材质投入价格较高，可以考虑溶剂回收前使用碱调节酸碱度，如果不适合调节pH可以考虑搪玻璃设备。

6 质量标准建立

质量标准是否需要建立，不是所有回收溶剂都需要建立完成的质量准，并进行检测放行，完全取决于工艺风险的分析，风险较大的回收溶剂建立完善的质量标准，并检测放行，如果风险较低，甚至定期抽检即可或不检。如果减少检测项目，也是需要根据回收溶剂质量研究和风险分析的结果确定检测项目。

7 使用回收溶剂工艺验证

验证前可以借助研发实验，通过实验确定回收溶剂是否可以使用，预先确定对产品质量是否存在影响，验证时需要按照最差条件进行验证。一般回收溶剂生产少量批次，并被用于工艺验证，对回收溶剂的工艺稳定性研究存在一定欠缺，如果有条件可以先研究回收溶剂的工艺稳定性，是否有杂质富集现象，不具备条件时，需要定期进行回收溶剂的质量回顾，以确定回收溶剂是否存在工艺稳定性问题。

8 结束语

原料药企业生产过程不可避免的会面临使用回收溶剂问题，需要从相关法规熟悉回收溶剂使用流程、选择合适的工艺技术和设备、直到生产正式使用回收溶剂，才可以为企业降低生产成本、解决环保问题、提高产品竞争力。

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