谷氨酰胺在重症脑卒中患者营养支持中的应用

刘育贤 郭丽

摘 要：谷氨酰胺在重症脑卒中患者的营养支持中应用广泛，本文综述了谷氨酰胺对重症脑卒中患者营养支持的功能及作用机制的研究进展，为开发利用新的谷氨酰胺抗脑卒中疗法或药物提供科学依据。

关键词：谷氨酰胺;脑卒中;营养支持

由于机体基础代谢率增加，脑卒中患者肺炎、肠道出血感染等并发症发生的风险进一步增加[1-3]。现代医学研究发现，脑卒中患者几乎都存在吞咽困难的症状，而由此导致的营养不良是影响脑卒中预后不良的独立危险因素，营养不良现象在脑卒中患者中是相当普遍的[4]。营养支持在脑卒中任何阶段都对神经功能的恢复是非常有利的，而目前较理想的营养支持时间及其实施营养支持的方式还需要大量探索[5]。大量研究表明，重症患者体内谷氨酰胺（Gln）是否充足很大程度上决定了患者免疫系统的正常运作，缺乏Gln会增加重症患者的死亡率[6-7]。临床实验表明，适量地补充Gln有助于降低院内重症患者感染的发生率，对于病死率的减少也有一定作用[8]。关于早期肠内营养与Gln联用治疗重症脑卒中患者的研究也有不少[9-11]。本文综述了Gln对重症脑卒中患者营养支持的功能及作用机制的研究进展，为开发利用新的Gln抗脑卒中疗法或药物提供科学依据。

1 脑卒中患者的营养风险与营养支持

营养风险并非指的是患者发生营养不良的风险，而是指因潜在的、已有的营养或代谢因素，导致患者出现预后不良或并发症的临床结局的可能性[12]。脑卒中患者极易发生营养不足型营养不良，究其原因主要有以下三点：

第一，脑卒中患者年龄普遍偏大，在发病前通常伴随着复杂的基础疾病，机体功能较正常人有所衰退，各种营养物质吸收能力也大大降低，即有极大可能存在营养不良[13];第二，脑卒中患者机体内通常会发生一系列级联反应，包含细胞、分子甚至基因各水平的应激反应，激发下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统，导致系统处于亢奋状态，使得对于不同营养物质代谢发生紊乱，这也会阻碍脑卒中患者的营养吸收[14];第三，脑卒中患者伴有中枢神经损伤、肠内应激等变化，会破坏胃肠黏膜屏障功能、导致组织出血或糜烂、影响肠内菌群平衡，诱发或是加重机体炎症反应，以上变化会严重影响机体吸收营养物质[15];第四，罹患脑卒中带来的神经功能损伤、意识障碍，影响了患者自主摄食甚至不能进食，也是发生营养不良的主要因素，国外研究显示，脑卒中患者发生吞咽困难的概率在39%～78%之间[16]，而国内也有;临床研究表明，吞咽困难在脑卒中患者中的发生率有14%～71%[17]，这些数据表明吞咽困难是造成脑卒中患者营养不良的最直接因素。

1.1 营养支持类型

1.1.1 肠内营养 肠内营养（EN）是多种营养支持方式的统称，包括有经口摄食营养补充（ONS）以及经管饲喂养（TF）这两大类胃肠道供给类型，而TF又包括经鼻胃管、鼻空肠管营养以及经皮内镜下胃造口（PEG）营养补充等几种。ONS常作为人体正常生理的营养支持途径的首选，其优点是几乎完全符合人体生理状况，例如床旁吞水试验应采用ONS途径，但其缺点在于可能存在阻碍意识、影响吞咽的情况，另外在患精神或者认知功能障碍的病人身上的应用有所局限。而TF较好地改善了这些问题，其中鼻胃管、鼻空肠管营养均属于鼻饲管范畴，其优点有操作简便、成本低、相关死亡率低等，但若长期使用该方法有引起呼吸道感染的风险，同时会造成患者有不适感;另一方面，对于有长期神经性吞咽障碍的患者来说，PEG喂养的方式具有有效降低喂养中断的发生率、提高管饲喂养耐受性、改善营养状况等优势[18]，但是其缺点是使用PEG营养支持的脑卒中患者，其死亡或不良结局的风险率要较使用鼻饲管的患者高出7.8个百分点[19]，因此，在临床上不赞成对脑卒中早期患者进行PEG。

1.1.2 肠外营养 肠外营养（PN）指的是人体通过外周静脉或是中心静脉方式吸收营养物质，进而获取代谢所需能量的营养支持途径。现代医学研究表明，脑卒中患者初期的应激反应、呕吐症状等会导致机体能量大量流失，患者短期內能量要求剧增，而EN的周期较长，此种情况下更适合使用PN，可帮助患者在短期内快速补充能量[18]。但是PN的弊端在于，若长期使用该营养支持方式，会引起胃肠黏膜的萎缩，导致其蠕动性能下降，肠内IgA数量降低，胃肠黏膜的物理、化学、免疫等功能均会受到不良影响。机体肠道内的各种毒素或细菌将失衡移位，机体将无法有效吸收营养物质，也无法正常进行生理代谢，PN营养支持者还可能因短期内血糖的陡增和电解质的失衡紊乱而增加相关并发症发生的风险。其次，脑卒中患者的年龄普遍偏大，患者本身存在高血压、高血糖以及各种心脏基础疾病的情况十分常见，使用PN营养支持时，大量营养物质通过静脉输入体内，有可能影响到血流动循环，患者心力衰竭的概率显著升高，从而影响到患者的康复[20]。另外，PN还有一个最明显的弊端，即静脉长时间的置管操作会造成静脉血栓或局部感染，严重时还会引发全身感染。以上弊端使得PN的临床应用明显受限，目前营养治疗更青睐于EN。

1.1.3 肠内外联合营养 肠内外联合营养（EN+PN）是经对比分析肠内、肠外营养支持的优缺点而诞生的一种新型营养支持方式，目前，全球范围内的专家均认为EN+PN联合营养方案能最大程度地发挥各自优点，减少弊端，更适宜在重症脑卒中患者的营养治疗中推广。相关研究显示，采用EN+PN联合营养支持的方式对重症脑卒中患者进行营养治疗的临床疗效要显著高于单独采用PN或者EN时的情况（P<0.05），主要体现在营养、免疫、神经中枢恢复等各方面的情况都要优于EN、PN观测组，而另一方面，在物理通气时间、入住重症监护室时间、相关并发症发生率、病死率等几个方面则显示均低于EN、PN观测组[21-22]。麦迎斌等[23]、贾伟华等[24]研究证实，肠内、肠外营养序贯治疗以及早期EN+PN营养支持治疗极有可能促进患者病情好转。所以，EN+PN联合营养支持方式是日后对于重症脑卒中患者进行营养支持的主要研究方向，值得更加全面和深入的临床研究。

1.2 营养支持时机

营养支持的时机对营养治疗最终的效果影响显著，Dennis M S等[19]研究发现，在7d前对急性脑卒中患者（伴随吞咽障碍症状，平均发病48h）进行EN比7d后进行EN的绝对死亡风险降低了5.8%，这说明脑卒中患者的营养支持最佳时机应在发病后7d之内进行。Nyswonger G D等[25]的研究也发现，脑卒中患者在入院72h内进行营养支持，在平均住院时间、并发症发生率等观察指标上显著优于72h后进行营养治疗的观测组。任文博等[26]对急性脑梗死（伴严重吞咽困难患者）的临床观察结果显示，早期（48h前）EN组在降低感染发生率、病死率等方面都要显著优于延迟（48h后）EN组，说明早期（尤其是发病48h以内）实施积极的营养支持对于重症急性脑卒中患者的治疗是十分重要的。欧洲肠外肠内营养学会（ESPEN）发布的重症患者肠内营养指南中明确指出，3d之内存在摄食障碍的重症患者都应该接受EN，而且对于SOFA>4的患者应在24h以内接受营养支持，具体最佳时机可根据具体情况而定[27]。

2 谷氨酰胺在重症脑卒中患者营养支持中的应用

2.1 对康复及免疫功能的影响

影响脑卒中患者神经功能及免疫功能康复的因素有很多，例如机体自身的免疫系统状态、营养吸收情况、感染性并发症的发生等都能直接影响脑卒中后神经功能康复的因素。Gln是PN中常用的添加剂，适用对象主要是那些缺乏Gln的患者，例如自身机体状态处于分解或高代谢的患者[28]。Gln的功能主要表现在促进正氮平衡以及调节肌蛋白的形成，另外还能防止因长期应用PN而引起的小肠黏膜萎缩、通透性变强等现象的产生，可以有效维护肠黏膜屏障，进而通过平衡肠内菌群达到增强免疫功能、防止菌血症的目的[29-30]。

石向群等[31]通过收集临床住院的脑卒中急性期病人，分为Gln组和普通组，探讨Gln对脑卒中急性期病人神经功能康复及免疫功能的影响，发现脑卒中病人在急性期使用Gln，可有效促进神经功能的康复、改善脑卒中后营养状况;其机制可能是Gln通过增强机体的免疫功能达到了促进神经功能康复的作用。该研究中还发现，Gln组的脑卒中病人血淋巴细胞总数以及免疫球蛋白水平的下降程度显著低于对照组（P<0.05），这一结果说明在卒中急性期患者机体的免疫功能下降，而在PN营养液中给予Gln后，能起到缓解免疫功能下降的作用。其后期的研究也证实，给予脑卒中急性期患者Gln，具有改善神经功能的作用，同时对缩短感染性并发症持续的时长以及改善营养状况的恶化均有积极作用[32]。

结合现有研究，推测Gln脑卒中患者神经功能康复以及免疫功能的影响机制主要有以下两个途径：第一，应用Gln能增强机体的免疫功能、维护肠黏膜屏障的功能和结构，减少了感染性并发症的发生;第二，应用Gln可有效促进肌蛋白的形成，在一定程度上降低瘫痪肌肉带来的损伤，从而促进肢体神经功能康复。

2.2 对营养状况恶化的预防

随着卒中病程的发展，营养状况恶化不断加据，特别是处于病程2周内表现尤为明显，其可能的原因主要有以下两点：第一，脑卒中后患者机体处于应激紧张状态，会出现高代谢以及负氮平衡，补充Gln可改善负氮平衡的状态;第二，脑卒中患者神经功能的缺损导致机体所需的营养素摄入不足，特别是由肠道摄入的营养素大量降低[8，33]。石向群等[34]通过动态记录的临床研究方法对比分析了对照组与Gln组在相同时间内营养状况恶化的情况，结果显示，入院时对照组与Gln组间的营养学指标差异不显著，但在入院时间到达2周后，两组各营养学指标的恶化程度有明显差异，Gln组营养状况恶化明显低于对照组，说明Gln在脑卒中急性期使用具有明显的改善卒中后营养状况恶化的作用。也有动物实验发现，Gln的缺乏可导致肠道粘膜的萎缩，并且引起肠道菌群的移位，外源性补充Gln可以改善感染性休克动物的预后[35]。综上所述，Gln的应用可预防营养状况恶化的发展。

2.3 对并发症的影响

许多研究证实，脑卒中患者在发病后的2周内，其机体营养状况会发生恶化，随着病情的发展，营养状况恶化不断加据，会对患者的免疫力造成很大程度的影响，进而增加了感染各种并发症的可能性。石向群等[36]通过收集临床脑卒中患者急性期住院的病例，探讨了Gln对脑卒中急性期营养状况以及感染性并发症的影响，结果显示，Gln组的营养状况恶化和感染性并发症的产生、发展病程结果均显著优于对照组，Gln组与对照组在感染性并发症的发生率上虽无显著性差异，但Gln组的感染持续的时间显著低于对照组，且持续时间均较实验组严重，虽然发生率的差异无统计学意义，但感染持续的时间实验组明显短于对照组，而且感染并发症的持续时间与营养状况恶化程度呈现极强的相关关系。这说明感染性并发症的产生与患者自身营养状况密不可分，并发症是由机体营养状况恶化而衍生的一系列病症。而Gln在脑卒中中的应用可起到平衡肠内外营养成分、改善氮平衡、胃肠黏膜功能等作用[37]，这些功能使得Gln可以有效阻止系列病症的发生。

3 结论

Gln是機体不可或缺的必需氨基酸，前期已有不少医学研究表明，缺乏Gln将对重症患者的免疫功能造成极大损伤，严重时会造成患者的病死率增加。利用肠内外营养支持的方式对重症脑卒中患者外源性的补充Gln，能有效降低院内感染的发生率以及患者病死率。但近期也有一些大规模的临床实验结果显示，Gln对降低院内感染的发生率可能有用，但是并不能降低患者病死率[38]。

Zanten A R[39]研究了Gln以及Ω-3脂肪酸的补充对重症患者预后的影响，结果显示，对重症患者外源性的补充Gln等免疫调理剂并不能对患者的预后产生明显的改善。而目前针对Gln脑卒中重症患者预后的改善情况尚未见实验研究，仅曹节勤等[40]对早期EN联合Gln对重症脑卒中患者预后的影响进行了回顾性分析，发现补充Gln并不能明显改善脑卒中重症患者院内感染的发生率，而且得出了和前期先关学者不同的结论，即对患者恢复神经功能及临床预后无明显改善效果，当然这可能和患者个体体内Gln水平差异有关。

综上所述，对重症脑卒中患者进行营养支持是神经内科临床工作者不容忽视的点，对患者的病情的好转意义重大，而Gln对重症脑卒中患者营养支持的作用是间接的，涉及免疫功能、肠内外营养平衡、菌群平衡以及并发症的发生等多因素综合作用的结果，其效用虽尚无准确定论，但日后关于Gln对重症脑卒中患者营养支持的功能及机制的探讨，还需要更广泛、更深层次的动物实验以及临床分析。

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Research Progress on Glutamine Application in Nutritional Support for Patients with Severe Stroke

LIU Yu-xian 1，GUO Li 2

（ 1 Department of Neurosurgery，Second Peoples Hospital of Gansu Province，Lanzhou 730000，China; 2 Basic Medical College of Ningxia Medical University，Yinchuan 750004，China）

Abstract：Glutamine is widely used in nutritional support for patients with severe stroke.This paper reviewed the research advancements of function and mechanism of glutamine in nutritional support for patients with severe stroke，and prospected related researchs to provide scientific basis for the development and utilization of new glutamine anti-stroke therapis or drugs.

Keywords：glutamine;stroke;nutritional support

（責任编辑 李婷婷）