脓毒症病人合并人疱疹病毒血症的诊疗进展

赵英珺　李培杰

[摘要]脓毒症被定义为因感染引起的宿主反应失调而导致危及生命的器官功能障碍，其中，细菌感染引起的脓毒症最为常见。随着第二代基因测序技术等新的临床检验方法的发展与广泛应用，脓毒症病人血液中的人疱疹病毒的检出率逐渐呈上升趋势。然而，脓毒症病人合并人疱疹病毒血症是否影响病人的预后以及治疗方案，目前仍存在一定的争议。本文对脓毒症病人合并人疱疹病毒血症的病理生理、危险因素、临床表现、诊断与治疗方案及预后的研究进展进行综述。

[关键词]脓毒症;疱疹病毒科感染，并发症;分子诊断技术;综述

脓毒症被定义为因感染引起的宿主反应失调而导致危及生命的器官功能障碍[1]，其中，细菌感染引起的脓毒症最为常见[2`-3]。但脓毒症病人，尤其是入住重症监护室的病人中，包括真菌、病毒等多重病原体感染的概率不断增加。近年来，探针杂交、实时荧光定量PCR（qPCR）以及第二代基因测序（NGS）技术的应用，可检出人血中最低1拷贝数的病毒载量。目前，针对脓毒症合并人疱疹病毒（HHV）血症的诊疗尚未出台相关指南或专家共识，同时脓毒症合并HHV血症对病人预后的影响尚不明确，且检出的病毒序列数与病情严重程度有无关系，以及有关HHV血症的治疗时机及治疗方法仍有待探讨。本文对脓毒症病人合并HHV血症的病理生理、危险因素、临床表现、诊断与治疗及预后的研究进展进行综述。

1HHV的分类与特征

HHV是能够感染人的皰疹病毒，归属于疱疹病毒科，共有8种，是一类较大的有囊膜的双链DNA病毒，球形直径为120～150 nm，衣壳呈二十面体对称，外覆一层厚薄不匀的被膜，最外层为典型的脂质双层包膜，上有突起。各病毒种间理化性质（如糖蛋白、衣壳蛋白等）差异较大。1978年，国际病毒命名委员会依据病毒的生物学特性和基因结构把疱疹病毒科分成α、β、γ共3个亚科。其中，α亚科以单纯疱疹病毒（HSV）为代表种，DNA分子量较小，复制较快;β亚科以人巨细胞病毒（CMV）为代表种，DNA分子量较大，复制较慢;γ亚科以EB病毒（EBV）为代表种，以感染淋巴细胞为特征[4]。

2HHV血症对脓毒症病人病情的影响

脓毒症病人在全身炎症反应综合征（又称“炎症风暴”）消退后通常过渡至严重的免疫抑制状态[5]，这种易感状态正是HHV入血和（或）并发HHV感染的重要前提。当免疫功能受损时，潜伏在唾液腺、神经节、白细胞等组织或细胞内的病毒会再激活并释放入血[6]。①α疱疹病毒：如HSV`-1，其潜伏在上皮细胞内，当气道上皮受损时，被感染的细胞释放病毒可侵犯邻近的组织。此外，病毒还可通过呼吸进入细支气管，从而导致支气管炎或肺炎[7]。BOUZA等[8]报道HSV肺炎可延长病人机械通气时间。同时，RAMSEY等[9]指出，HSV的血行性播散也可导致间质性肺炎。②β疱疹病毒：早在1987年，TRACEY等[10]发现脓毒症病人血肿瘤坏死因子α（TNF`-α）水平升高，HUMMEL等[11]发现TNF`-α可刺激CMV即刻早期基因的表达。并且，CMV的再激活和复制可以产生包括CMV肺炎等疾病在内的多种病变并加重细菌性感染的程度，但是TNF`-α水平对CMV感染的风险无预测价值，且不能以此评估感染严重程度[12，14]。③γ疱疹病毒：γ疱疹病毒主要感染淋巴细胞，并造成终生的潜伏感染，体内的EBV可造成包括淋巴瘤在内的血液肿瘤。但以EBV为代表的γ疱疹病毒在呼吸道感染病人的标本（如肺泡灌洗液）中的检出，对于非长期免疫抑制病人的预后和治疗方案的影响仍然不明确[13`-15]。

3临床表现

HHV感染病人会出现相应的临床表现，尤其是HSV和CMV感染，对于合并脓毒症病人来说可能是致命的。但是在重症监护室的病人中，可能仅表现为单纯的疱疹病毒血症、潜伏感染而不是显性感染。LEPILLER等[16]研究显示，重症监护室检出HSV`-1的病人（n=1 556）只有10.2%和2.3%出现了肺炎和肝炎，即大多数病人无特异性症状和临床表现。而以CMV为代表的β疱疹病毒血症则有较大可能由潜伏感染转为显性感染，可导致间质性肺炎、肝炎、胃肠炎等一系列疾病，其中尤其以间质性肺炎为甚[19]。至于以EBV为代表的γ疱疹病毒，FRIEDRICHS等[17]在其系统综述中认为肺泡灌洗液与血中检出EBV与病人实际的临床表现并无显著的联系。

4HHV血症的诊断

如前所述，qPCR、NGS等技术对包括HHV在内的各类微生物的检出都有较高的灵敏度和特异度，如华大医学的高通量病原检测的特异度约为99%，重复性大于99%，诊断HHV血症并不困难，但病人标本中检出HHV并不能确定是活动性感染还是病毒携带者。并且血液二代测序结果对HHV的感染几乎没有定位意义。最重要的是，临床上不易判断病人的临床表现是细菌感染造成的还是病毒感染造成的。在一项针对大学生的调查中，有6%～12%的上呼吸道疾病病人检出HSV`-1，但是这对病人的预后和治疗方案没有造成任何影响[18]。病毒分离仍然是诊断病毒感染的金标准，只有当HHV DNA高载量或其mRNA阳性，并出现与病毒感染相关的症状或体征时，才应考虑活动性感染[19]。不同种类的HHV可以导致与其相关的常见疾病[20]。

5HHV血症的治疗

NGS检出疱疹病毒载量数是否作为疱疹病毒血症病人的抗病毒治疗指征尚不明确，而且病毒检出拷贝数参考值的设定，目前还没有可靠的参考文献。对于血液、肺泡灌洗液中检出的痕量HHV，且没有HHV感染的临床症状的病人，可予密切观察;对于出现与HHV感染相关的症状合并病毒高载量的病人，应该给予抗病毒治疗。目前，治疗α疱疹病毒感染的一线药物为核苷类似物，以阿昔洛韦及其相关化合物为主。而β、γ疱疹病毒感染治疗主要推荐更昔洛韦、西多福韦和磷甲酸[4]。

6风险因素与预后

免疫抑制状态一直是HHV感染的高危因素，如因实体器官移植、自身免疫性疾病、血液肿瘤化学治疗等而长期服用免疫抑制剂;再如人免疫缺陷病毒（HIV）感染，不仅可以并发HHV感染，还可以并发肺孢子菌感染等疾病。LEPILLER等[15]进行的大规模回顾性研究显示，重症监护室的病人并发HSV血症的死亡率与无感染者比较无统计学差异（n=1 556，27.3% vs. 22.9%）。但WALTON等[21]的一项研究表明，重症监护室的感染病人血CMV阳性者与阴性者相比，机械通气天数、住院天数延长，90 d死亡率有所增加，且随着CMV病毒拷贝数的上升，病人的死亡率逐渐增加。但相反的是，EBV（γ疱疹病毒的代表种）阳性病人与阴性病人相比，90 d死亡率反而降低，但是其90 d死亡率降低的机制尚不明确。

7結语

利用qPCR或NGS技术在脓毒症病人中检出HHV的比例不断上升，这对早期发现HHV感染和早期治疗具有一定的指导作用。但是合并HHV血症，对于脓毒症病人来说是否应及时干预，有待进一步研究。同时，对于脓毒症病人的治疗仍然要以抗菌治疗为主，以减少细菌、病毒和免疫系统三者互相作用对病人带来的不良后果。

[参考文献]

[1]SHANKAR`-HARI M， PHILLIPS G S， LEVY M L， et al. Developing a new definition and assessing new clinical criteria for septic shock： for the third international consensus definitions for sepsis and septic shock （sepsis`-3）[J]. JAMA： the Journal of the American Medical Association， 2016，315（8）：775`-787.

[2]MARTIN G S. Sepsis， severe sepsis and septic shock： changes in incidence， pathogens and outcomes[J]. Expert Review of Anti`-Infective Therapy， 2012，10（6）：701`-706.

[3]邱瑜，胥志跃，肖政辉，等. PICU患儿脓毒症病原学分析及WHO推荐抗感染治疗应用现状[J]. 医学临床研究， 2014，31（8）：1611`-1613.

[4]徐慧玲，陈军刚，何灿辉. 人疱疹病毒感染及抗疱疹病毒感染药物研究进展[J]. 中国感染与化疗杂志， 2017，17（6）：719`-724.

[5]BOOMER J S， TO K， CHANG K C， et al. Immunosuppression in patients who die of sepsis and multiple organ failure[J]. JAMA： the Journal of the American Medical Association， 2011，306（23）：2594`-2605.

[6]SIMOONSSMIT A M， KRAAN E M， BEISHUIZEN A， et al. Herpes simplex virus type 1 and respiratory disease in critically`-ill patients： real pathogen or innocent bystander[J]？ Clinical Microbiology and Infection， 2010，12（11）：1050`-1059.

[7]NASH G. Necrotizing tracheobronchitis and bronchopneumonia consistent with herpetic infection[J]. Human Pathology， 1972，3（2）：283`-291.

[8]BOUZA E， GIANNELLA M， TORRES M V， et al. Herpes simplex virus： a marker of severity in bacterial ventilator`-associated pneumonia[J]. Journal of Critical Care， 2011，26（432）： e1`-432.

[9]RAMSEY P G， FIFE K H， HACKMAN R C， et al. Herpes simplex virus pneumonia：clinical， virologic， and pathologic features in 20 patients[J]. Annals of Internal Medicine， 1982，97（6）：813`-820.

[10]TRACEY K J， FONG Y， HESSE D G， et al. Anti`-cachectin/TNF monoclonal antibodies prevent septic shock during lethal bacteraemia[J]. Nature， 1988，330（6149）：662`-664.

[11]HUMMEL M， ABECASSIS M M. A model for reactivation of CMV from latency[J]. Journal of Clinical Virology， 2002，25（2）：123`-136.

[12]PAPAZIAN L， HRAIECH S， LEHINGUE S， et al. Cytomegalovirus reactivation in ICU patients[J]. Intensive Care Medicine， 2016，42（1）：28`-37.

[13]GOOSKENS J， TEMPLETON K E， CLAAS E C， et al. Quantitative detection of herpes simplex virus DNA in the lower respiratory tract[J]. Journal of Medical Virology， 2010，79（5）：597`-604.

[14]CHILET M， AGUILAR G， BENET I， et al. Virological and immunological features of active cytomegalovirus infection in nonimmunosuppressed patients in a surgical and trauma intensive care unit[J]. Journal of Medical Virology， 2010，82（8）：1384`-1391.

[15]CHICHE L， FOREL J M， PAPAZIAN L. The role of viruses in nosocomial pneumonia[J]. Current Opinion in Infectious Diseases， 2011，24（2）：152`-156.

[16]LEPILLER Q， SUEUR C， SOLIS M， et al. Clinical relevance of herpes simplex virus viremia in intensive care unit patients[J]. Journal of Infection， 2015，71（1）：93`-100.

[17]FRIEDRICHS I， BINGOLD T， KEPPLER O T， et al. Detection of herpesvirus EBV DNA in the lower respiratory tract of ICU patients： a marker of infection of the lower respiratory tract[J]？ Medical Microbiology and Immunology， 2013，202（6）：431`-436.

[18]MCMILLAN J A， WEINER L B， HIGGINS A M， et al. Pharyngitis associated with herpes simplex virus in college students[J]. Pediatric Infectious Disease Journal， 1993，12（4）：280`-4.

[19]方峰. 兒童巨细胞病毒性疾病的诊断与防治[J]. 实用儿科临床杂志， 2010，25（10）：701`-703.

[20]YAZAKI Y. Asakura internal Medicine[M]. Tokyo： Asakura Publishing Co， 2013：238.

[21]WALTON A H， MUENZER J T， RASCHE D， et al. Reactivation of multiple viruses in patients with sepsis[J]. PLoS One， 2014，9（2）： e98819.