土藤草汤治疗热毒壅盛、瘀浊内阻型急性痛风性关节炎的效果

2019-09-07张红红卜祥伟张建萍王康张承承白华张正菊孟凤仙

中国医药导报 2019年16期

张红红　卜祥伟　张建萍　王康　张承承　白华　张正菊　孟凤仙

[摘要] 目的觀察土藤草汤治疗急性痛风性关节炎的临床效果。方法回顾性分析2013年4月～2017年5月就诊于北京中医药大学东方医院风湿科证属热毒壅盛、瘀浊内阻型急性痛风性关节炎患者的临床资料，根据用药方案分为土藤草汤组（120例）、秋水仙碱组（63例）、洛索洛芬钠组（118例）。土藤草汤组给予土藤草汤饮片煎剂或药物颗粒冲剂，每日1剂，早晚分服。秋水仙碱组给予秋水仙碱1 mg/次，3次/d。洛索洛芬钠组给予洛索洛芬钠片60 mg/次，3次/d。干预1周。观察三组关节症状缓解时间、中医症状好转情况和治疗前后血尿酸（sUA）、C反应蛋白（CRP）、血沉（ESR）的改善情况，比较三组临床疗效和安全性。结果治疗1周后，土藤草汤组关节疼痛、肿胀的缓解时间短于其余两组（P < 0.01），活动受限的缓解时间短于洛索洛芬钠组（P < 0.01）。中医症状方面，土藤草汤组口干口渴、头重昏蒙、纳呆的症状好转率明显高于其余两组（P < 0.05或P < 0.01），便秘好转率明显高于洛索洛芬钠组（P < 0.01）。与治疗前比较，三组治疗后sUA、CRP、ESR均下降（P < 0.05）。治疗后，土藤草汤组CRP、ESR水平低于其余两组（P < 0.05），sUA水平低于洛索洛芬钠组（P < 0.05）。土藤草汤组有效率明显高于其余两组（P < 0.05）。三组均未出现明显不良反应。结论土藤草汤治疗急性痛风性关节炎在提高临床疗效及降低sUA水平等方面优于单纯使用秋水仙碱或洛索洛芬钠。

[关键词] 急性痛风性关节炎;土藤草汤;秋水仙碱;洛索洛芬钠;疗效

[中图分类号] R684.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2019）06（a）-0116-04

Efficacy of Tutengcao Decoction in the treatment of acute gouty arthritis with syndrome of exuberance of heat-toxin and blockade of static blood and turbidity

ZHANG Honghong1 BU Xiangwei2 ZHANG Jianping2 WANG Kang3 ZHANG Chengcheng4 BAI Hua5 ZHANG Zhengju2 MENG Fengxian2

1.Department of Rheumatology， Shunyi Hospital， Beijing Traditional Chinese Medicine Hospital， Beijing 101300， China; 2.Department of Rheumatology， Dongfang Hospital Affiliated to Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100078， China; 3.Department of Massage， Dongfang Hospital Affiliated to Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100078， China; 4.Department of Nephrology， Dongfang Hospital Affiliated to Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100078， China; 5.Department of Acupuncture， Guangwai Hospital of Xicheng District in Beijing City， Beijing 100053， China

[Abstract] Objective To observe the clinical efficacy of Tutengcao Decoction in the treatment of acute gouty arthritis. Methods The clinical data of acute gouty arthritis patients with syndrome of exuberance of heat-toxin and blockade of static blood and turbidity treated in Department of Rheumatology， Dongfang Hospital Affiliated to Beijing University of Chinese Medicine from April 2013 to May 2017 was analyzed retrospectively. According to the therapeutic regimen， the patients were divided into Tutengcao Decoction group （120 cases）， Colchicine group （63 cases） and Loxoprofen Sodium group （118 cases）. Tutengcao Decoction group was given Tutengcao Decoction or Particles， one dose daily， taken orally in the morning and evening. Colchicine group was given Colchicine， 1 mg per time， 3 times a day. Loxoprofen Sodium group was given Loxoprofen Sodium， 60 mg per time， 3 times a day. The intervention time was 1 week. The relief time of joint symptoms， the improvement conditions of Chinese medicine symptoms and the improvement conditions of serum uric acid （sUA）， C-reactive protein （CRP）， erythrocyte sedimentation rate （ESR） before and after treatment among the three groups were observed. The clinical efficacy and safety of the three groups were compared. Results After 1 week of treatment， the relief time of joint pain and swelling in the Tutengcao Decoction group was shorter than those of the other two groups （P < 0.01）， the relief time of limitation of motion was significantly shorter than that of Loxoprofen Sodium group （P < 0.01）. In terms of Chinese medicine symptoms， the improvement rates of dry mouth and thirsty， dizziness， anorexia in Tutengcao Decoction group were significantly higher than those of the other two groups （P < 0.05 or P < 0.01）， the improvement rate of constipation was higher than that of Loxoprofen Sodium group （P < 0.01）. Compared with those before treatment， the levels of sUA， CRP， ESR in the three groups were all significantly decreased after treatment （P < 0.05）. After treatment， the levels of CRP， ESR in Tutengcao Decoction group were significantly lower than those of the other two groups （P < 0.05）， the level of sUA was lower than that of Loxoprofen Sodium group （P < 0.05）. The effective rate of Tutengcao Decoction group was significantly higher than those of the other two groups （P < 0.05）. All three groups had no obvious adverse reactions. Conclusion In terms of improving clinical efficacy and decreasing the levels of sUA， Tutengcao Decoction is better than single Colchicine or Loxoprofen Sodium in the treatment of acute gouty arthritis.

[Key words] Acute gouty arthritis; Tutengcao Decoction; Colchicine; Loxoprofen Sodium; Efficacy

痛风是由于尿酸生成过多或排泄减少，造成血尿酸（sUA）水平增高、尿酸盐结晶沉积在体内所导致的一组异质性疾病[1]。急性关节炎期为尿酸盐结晶刺激关节滑膜、关节软骨导致局部免疫炎性反应，表现为关节的红、肿、热、痛[2]。西医治疗本病常选秋水仙碱、非甾体抗炎药及激素类药物，毒副作用较大，远期效果不理想[3]。中医药治疗痛风效果显著，副作用小，逐渐受到医学界的重视。土藤草汤是孟凤仙教授治疗急性痛风性关节炎（acute gouty arthritis，AGA）的经验方，本研究通过比较土藤草汤与秋水仙碱、非甾体抗炎药洛索洛芬钠片治疗AGA的效果，为中医药治疗AGA提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 诊断标准

西医诊断标准参照《2015年美国风湿病学会/欧洲抗风湿联盟痛风分类标准》[4]。中医诊断标准参照《中药新药临床研究指导原则》[5]及《22个专业95个病种中医诊疗方案》[6]辨证属热毒壅盛、瘀浊内阻型。主症：①关节红肿疼痛;②关节触之灼热，得凉则舒;③关节活动受限。次症：①发热;②口干口渴;③头重昏蒙;④纳呆;⑤小便黄赤;⑥便秘。舌脉：舌红苔黄腻或厚浊;脉滑或弦数或涩。主症≥2条，次症≥2条结合舌脉即可确诊。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①符合西医诊断标准;②符合中医痛风热毒壅盛、瘀浊内阻型诊断标准;③年龄18～65岁;④本次发病以来未使用相关药物治疗。排除标准：①妊娠或哺乳期妇女、严重精神病患者、对本研究所用药物过敏者;②合并心、脑、肝和造血系统等严重原发性疾病、急性感染性疾病等;③谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）超过正常上限值2倍以上者或肾小球滤过率（GFR）<30 mL/（min·1.73m2）。

1.3 一般资料

收集2013年4月～2017年5月就诊于北京中医药大学东方医院孟凤仙教授门诊AGA患者的病历，通过门诊电子病历系统，检索“现病史”“既往史”“处方”及“检验结果”，完善患者资料。

1.4 治疗方法

按照治疗方案不同分为三组：①土藤草汤组，服用土藤草汤（土茯苓30 g、忍冬藤30 g、大血藤10 g、金錢草10 g、黄柏10 g、没药15 g、白芷10 g），每日1剂，早晚分服。②秋水仙碱组，服用秋水仙碱，1 mg/次，3次/d，直至关节症状缓解，用药时间不超过1周。③洛索洛芬钠组，洛索洛芬钠片60 mg/次，3次/d，关节疼痛缓解后停药，用药时间不超过1周。三组尿pH<7时，加服碳酸氢钠片1.0 g/次，3次/d，使尿pH值保持在7左右。三组均予日常生活指导。

1.5 观察指标及疗效判定标准

1.5.1 关节症状缓解时间和中医症状改善情况检测三组患者治疗前后sUA、血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP）水平的变化，其中sUA、CRP由贝克曼库尔特AU5800全自动生化分析完成，ESR由赛科希德SD-100动态血沉分析仪检测。

1.5.2 临床疗效临床疗效标准参照《中药新药临床研究指导原则》[5]。治愈：主要症状消除，关节功能恢复正常，CRP及ESR正常。好转：主要症状基本消除，关节功能基本恢复，能参加正常工作和劳动，CRP及ESR接近正常。未愈：仍存在主要症状，关节功能进步或无改善，CRP及ESR有所改善或无改善。有效率=（治愈例数+好转例数）/总例数×100%。

1.5.3 安全性评价观察治疗前后呼吸、心率等常规体检项目，以及白细胞计数、血小板、ALT、AST、肌酐、尿素氮等实验室检查指标。治疗过程中是否出现骨髓抑制、胃肠道反应等不良反应事件。

1.6 统计学方法

采用SPSS 20.0进行统计。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用单因素方差分析，组内比较采用配对t检验。计数资料采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组一般资料比较

三组患者性别、年龄、病程比较差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。

2.2 三组关节症状缓解时间比较

土藤草汤组关节疼痛、肿胀的缓解时间均明显短于其余两组（P < 0.01），活动受限的缓解时间明显短于洛索洛芬钠组（P < 0.01）。见表2。

2.3 三组治疗后中医症状好转情况比较

土藤草汤组口干口渴、头重昏蒙、纳呆的好转率高于其余两组（P < 0.05或P < 0.01），便秘好转率高于洛索洛芬钠组（P < 0.01）。见表3。

2.4 三组治疗前后sUA、CRP、ESR水平比较

治疗前三组sUA、CRP、ESR比较差异无统计学意义（P > 0.05）。与治疗前比较，三组治疗后sUA、CRP、ESR均下降（P < 0.05）。治疗后，土藤草汤组CRP、ESR水平均低于其余两组（P < 0.05），sUA低于洛索洛芬钠组（P < 0.05）。见表4。

2.5 三组临床疗效比较

土藤草汤组有效率明显高于洛索洛芬钠组和秋水仙碱组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表5。

2.6 三组安全性比较

治疗后三组患者实验室指标均未见明显异常。三组均未出现药物不良反应。

3 讨论

现代医学认为AGA的发病机制十分复杂。尿酸盐结晶可以激活多个炎性信号通路，引起炎性反应，引发关节红、肿、热、痛等症状[7-10]。中医最早对痛风的认识可见于《黄帝内经》，归属于“痹症”“历节”范畴[11]。现代医家对痛风的发病机制有多种认识，如湿瘀阻络论、脾肾亏虚论、“阳明热毒、太阴虚寒”论、内外合邪论等[12-15]。孟凤仙教授认为“湿、浊、瘀、毒”是痛风发病的关键，病因在于先天不足，或后天失养，脾肾虚弱，复加进食肥甘厚味，损伤脾胃，痰浊湿邪生于内，日久化热成毒，流注于筋骨肌腠急性发作，病久化生瘀血。治宜清热解毒，利湿泄浊，化瘀通络。

土藤草汤为孟凤仙教授经验方，由土茯苓、忍冬藤、红藤、黄柏、没药等药物组成，其中土茯苓清解阳明热毒，利湿化浊;忍冬藤清热解毒、疏风通络;黄柏通利下焦湿热，泻火解毒;没药善走脏腑经络，活血化瘀、消肿止痛。全方清热解毒，利湿泻浊，荡涤痰瘀，使邪去正安。本研究发现土藤草汤在改善关节症状及口干口渴、头重昏沉、纳呆、便秘等方面优于其余两组，与中医针对痛风急性期热毒雍盛、瘀浊内阻的病机特点辨证施治密切相关。

现代研究中也进一步证明了土茯苓中的落新妇苷能明显对抗尿酸钠所致的大鼠痛风性关节炎[16]。土茯苓提取物还可以改善局部循环，从而消炎消肿[17]。没药中的倍半萜成分、呋喃桉烷-1，3-二烯和莪术烯及白芷中所含挥发油均具有镇痛作用[18-20]。sUA是AGA的独立危险因素。现代药理研究表明，土藤草汤中的土茯苓、黄柏、金钱草、忍冬藤等具有降低sUA的作用[21-25]。

CRP生物学功能为激活补体，增强淋巴细胞活性，调节细胞吞噬功能，促进内源性和外源性物质的清除等[26-27]。CRP和ESR是反映炎症活动的非特异性指标。在早期的实验研究中，我们发现土藤草汤基础方能够有效下调TLR2、TLR4、COX-2、AngⅡ，从而抑制炎性反应[28-29]。另外土茯苓可以选择性地抑制细胞免疫反应，起到抗炎作用[30]。白芷中含有的呋喃香豆素能调节花生四烯酸的代谢途径发挥抗炎作用[31]。

综上所述，土藤草汤治疗热毒壅盛、瘀浊内阻型AGA效果显著，结合前期的实验研究，其作用机制可能与抑制TLRs分子的表达有关，还需进一步实验验证，本研究为其广泛应用于临床提供了可靠依据。

[参考文献]

[1] 卢芳，李慧.中医药治疗痛风的研究进展[J].中医药学报，2017，45（1）：103-106.

[2] 曾学军.2010年中国痛风临床诊治指南解读[J].中国实用内科杂志，2013，32（6）：438-441.

[3] 李鑫浩，赵树森.中医药治疗痛风性关节炎的研究进展[J].黑龙江医学，2014，38（11）：1235-1236.

[4] Neogi T，Jansen TL，Dalbeth N，et al. 2015 Gout classification criteria：An American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative [J]. Ann Rheum Dis，2015，74（10）：1789. doi：10.1136/annrheumdis-2015-208237.

[5] 中華人民共和国卫生部.中药新药临床研究指导原则[S].2002.

[6] 国家中医药管理局.22个专业95个病种中医诊疗方案[S].2010.

[7] Brikos C，O′Neill LA. Signaling of toll-like receptors [J]. Handb Exp Pharmacol，2008（183）：21-50.

[8] Krishnan J，Selvarajoo K，Tsuchiya M，et al. Toll-like receptor signal transduction [J]. Expland Mol Med，2007，39（4）：421-438.

[9] Sidiropoulos PI，Goulielmos G，Voloudarkis GK，et al. Inflammasomes and rheumatic diseases：evolving concepts [J]. Annrheum Dis，2008，67（10）：1382-1389.

[10] Joosten LA，Nea MG，Mylona E，et al. Enagagement of fatty acids with Toll-like receptor2 drives interleukin-1β production via the ASC/caspase1 pathway in monosodium ura monohydrate crystal-induced gouty arthritis [J]. Arthritis Rheum，2010，62（11）：3237-3248.

[11] 李明，黄传兵.中医药治疗痛风的临床研究进展[J].世界中西医结合杂志，2014，9（5）：347-350.

[12] 项婷，孙保国.尿酸方治疗湿瘀型高尿酸血症 51例[J].江西中医药，2014，8（8）：37-39.

[13] 钱玉中，李娜，苏于纳.高尿酸血症中医病名及病因病机的探讨[J].中医药导报，2013，19（1）：112-113.

[14] 张天星，王义军，贺娟.痛风的中医医理探究[J].中国中医基础医学杂志，2015，21（3）：268-269.

[15] 李沛，郭会卿.李振华治疗痛风经验[J].中医杂志，2010， 51（10）：875-876.

[16] 张白嘉，刘亚欧，刘榴，等.土茯苓及落新妇苷抗炎、镇痛、利尿作用研究[J].中药药理与临床，2004，20（1）：11-12.

[17] 中华人民共和国药典委员会.中华人民共和国药典[S].一部.北京：化学工业出版社，2005：14-15.

[18] Dolara P，Luceri C，Ghelardini C，et al. Analgestic effect of myrrh [J]. Nature，1996，379（6560）：29.

[19] 聂红，沈映君.白芷总挥发油对疼痛模型大鼠的β-内啡肽、促肾上腺皮质激素、一氧化氮及前阿黑皮素的影响[J].中国中药杂志，2002，27（9）：690-693.

[20] 聂红，沈映君.白芷挥发油对伤害性疼痛模型大鼠基因表达的影响[J].中药新药与临床药理，2003，14（1）：211.

[21] 陈志颜，陈于翠.土茯苓临床应用及作用机理研究现状[J].亚太传统医药，2014，10（1）：42-43.

[22] 胡家才，刘睿.黄柏对尿酸性肾病大鼠肾组织肿瘤坏死因子α及环氧化酶-2表达的影响[J].浙江中医药大学学报，2010，34（5）：655-657.