胸腺切除治疗非胸腺瘤重症肌无力的研究进展

李劲频　徐宏炎　莫雪安

[摘要] 重症肌无力（MG）是一种累及神经肌肉接头的自身免疫性疾病，以骨骼肌的病态疲劳为主要特点，其发病与胸腺病变如胸腺瘤、胸腺肥大、淋巴滤泡增生及胸腺萎缩密切相关。MG的治疗包括应用胆碱酯酶抑制剂、免疫抑制剂、免疫球蛋白、血浆置换及胸腺切除术，胸腺切除术治疗合并胸腺瘤的MG患者效果确切。近年来有学者报道可应用胸腺切除术治疗非胸腺瘤MG患者，但其治疗价值目前还存在争议。本文就胸腺切除术治疗非胸腺瘤MG的研究进展进行综述。

[关键词] 重症肌无力;胸腺;胸腺瘤;胸腺切除术

[中图分类号] R746.1          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）06（a）-0054-03

Research progress of thymectomy in the treatment of non-thymomatous myasthenia gravis

LI Jinpin   XU Hongyan   MO Xuean▲

Department of Neurology， the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University， Guangxi Zhuang Autonomous Region， Nanning   530021， China

[Abstract] Myasthenia gravis （MG） is an autoimmune disease involving neuromuscular junction， taking pathological fatigue of skeletal muscle as main characteristics， its pathogenesis is closely related to thymic lesion， such as thymoma， megalothymus， lymphoblastic follicular hyperplasia， and thymic atrophy. The treatment of MG includes application of cholinesterase inhibitors， immunosuppressor， immune globulin， plasmapheresis and thymectomy， the effect of thymectomy in the treatment of MG patients combined with thymoma is exact. In recent years， some scholars have reported that thymotomy can be used to treat MG patients with non-thymoma， but its therapeutic value is controversial at present. This paper reviews the research progress of thymectomy in the treatment of non-thymomatous MG.

[Key words] Myasthenia gravis; Thymus; Thymoma; Thymectomy

重症肌无力（myasthenia gravis，MG）是一种抗体介导、细胞免疫依赖、补体参与，累及神经肌肉接头突触后膜，引起神经肌肉接头传递障碍，出现骨骼肌无力的获得性自身免疫性疾病[1]。MG患者中约70%伴有胸腺增生，约10%伴有胸腺瘤[2]。胸腺病变及胸腺内的异常免疫应答与MG发生发展之间有着密切联系[3-6]。胸腺瘤切除术已经成为合并胸腺瘤MG患者重要的治疗手段，其疗效已经得到广泛的认可[7]。但是对于非胸腺瘤的MG患者，胸腺切除能否改善其症状，目前还没有充足的证据。有研究认为，无论是否伴胸腺瘤，胸腺切除均能提高MG患者缓解率[8]。也有研究认为，胸腺切除术治疗非胸腺瘤MG的价值还存在争议[9]。现就胸腺切除术治疗非胸腺瘤MG进展进行综述。

1 胸腺在MG发病机制中的作用

胸腺是淋巴细胞发育和成熟的场所，其能通过阳性及阴性选择剔除异常致敏T淋巴细胞，维持正常的中枢免疫耐受功能。胸腺异常病变可打破中枢免疫耐受机制，导致自身免疫性疾病。常见的MG患者胸腺病理类型包括胸腺瘤、胸腺淋巴滤泡增生及生发中心形成、弥漫性增生、胸腺炎症及胸腺萎缩，其病理组织可发现异常B细胞及浆细胞浸润，胸腺肌样细胞、胸腺细胞、胸腺上皮及基质细胞均能表达与神经肌肉接头突触后膜抗原成分一致的乙酰胆碱受体抗体（AchR-Ab），可激发AChR-Ab形成[10-11]，其與MG特异性免疫应答有关。非胸腺瘤患者在影像学上无阳性发现，但其病理标本常发现淋巴滤泡增生伴随生发中心形成，还有胸腺萎缩改变[12-13]。

2 MG的常规治疗方法

MG的治疗包括内科治疗和胸腺切除术。常见的内科治疗包括应用糖皮质激素、胆碱酯酶抑制剂、免疫抑制剂、静脉丙种球蛋白及血浆置换，尽管大多数患者病情能获得缓解与稳定，但仍有部分患者复发甚至出现MG危象或者严重的药物不良反应，如消化性溃疡、骨质疏松、病理性骨折、股骨头坏死、骨髓抑制等[1]。胸腺病变能激发对乙酰胆碱受体的自身免疫反应，胸腺切除术能消除抗乙酰胆碱受体抗体等异常免疫来源，使反复难治的全身型MG和发生过肌无力危象的患者病情缓解，减少免疫抑制剂的用量。

3 胸腺切除术治疗成人非胸腺瘤MG的研究

Blalock等[14]1941年第1次行经胸骨胸腺切除术治疗非胸腺瘤全身型MG。6例患者术前均经新斯的明治疗病情仍进展，X线检查未见胸腺增大征象，未行血清乙酰胆碱受体抗体等相关抗体检测，术后3例患者获得良好反应，1例死于术后肺不张。一项纳入395例非胸腺瘤全身型MG患者的倾向分值匹配对比回顾性研究发现，胸腺切除与药物治疗两组在发病年龄、病程、药物治疗方面无明显差异，手术组平均年龄较小，Ⅳ～Ⅴ型占比更高，其中83%行胸腔镜胸腺切除，16%行经胸胸腺切除，结果显示，手术组有21%有更好的5年预测缓解率及最小临床评分，而药物治疗组仅为6%[2]，但该研究血清乙酰胆碱受体抗体状况记录不全，未提及如何排除胸腺增大。2013年考克兰图书馆刊登的一篇系统评价认为，胸腺切除术可能使眼肌型非胸腺瘤MG患者获益，由于缺乏随机对照试验，其证据相对较弱[9]。Luo等[15]2014年进行的一项包括16项非随机对照队列研究的系统评价，纳入4265例病理或影像学排除胸腺瘤的成年全身型MG患者，结果提示相对于药物保守治疗，胸腺切除术组患者有更高的生存率及临床缓解率。2017年1篇研究眼肌型非胸腺瘤MG患者行胸腺切除有效性的Meta分析发现，其完全稳定缓解率为0.5074[16]，但其纳入文献均为回顾性研究，无保守治疗对照组。从2006年开始进行的非胸腺瘤患者行胸腺切除術治疗效果的首例多中心、随机对照试验研究（MGTX），共纳入126例正在接受泼尼松治疗的非胸腺瘤MG全身型成年患者，随访3年，其2016年发表在新英格兰医学杂志的结果显示手术组有更好的临床效果：MG评分更优，泼尼松的维持剂量更少，需要应用其他免疫抑制剂以及MG相关住院率的比例更低，两组治疗相关并发症无明显区别[12]。

4 胸腺切除术治疗儿童非胸腺瘤MG的研究

胸腺切除术治疗成人非胸腺瘤患者的效果与安全性得到一定程度证实，也有研究探索应用于儿童患者的效果。有回顾性研究分析12例行胸腺切除的自身免疫性MG儿童患者资料发现，该组血清乙酰胆碱受体抗体多为阳性，对胆碱酯酶抑制剂及免疫治疗有反应，8例为全身型，术后92%患者症状全面改善，9例行病理检查的标本均未发现胸腺瘤，其中4例正常，4例胸腺增生，1例胸腺萎缩[17]。也有专家共识认为胸腺切除术可应用于青少年患者或乙酰胆碱受体抗体阴性的MG患者，但不建议应用于肌肉特异性受体酪氨酸激酶（muscle specific tyrosine kinase antibody，MuSK-Ab），低密度脂蛋白受体相关蛋白4抗体（low-density lipoprotein receptor-related protein 4，LRP4），或者抗聚蛋白抗体阳性患者[18]。

5 胸腺切除术手术方式的选择

胸腺切除术不同的手术方式包括经胸骨胸腺切除术、经颈切除术和视频辅助治疗胸腔镜下扩大胸腺切除术（video-assisted thoracoscopic extended thymectomy，VATET）[19-20]。回顾性研究发现因手术术式不同，其费用与并发症有所不同[21-22]。虽然胸腺切除术并不是没有并发症，但随着微创技术的发展，相比于传统的经胸骨胸腺切除术，微创胸腺切除术具有美容效果好、术后疼痛轻、副作用不常见、死亡率低、住院时间短、花费少的优点[23-24]。有系统评价认为胸腔镜切除胸腺能明显降低手术风险，与药物治疗之间的风险差别在不断缩小[25-26]。

综上所述，胸腺切除术相对于药物保守治疗，或能改善非胸腺瘤MG患者的临床症状与预后，胸腔镜辅助微创手术较传统的经胸骨胸腺切除在安全性方面显示出更大的优势，可作为对免疫治疗无效或不能耐受药物副作用患者的备选方案[18]。但除一项随机对照试验外，本文纳入的多为回顾性研究，不同研究纳入患者的基线资料如发病年龄、病程、病情严重程度、血清相关抗体情况、采取的手术方式、评估的有效性指标、同一指标的定义、药物的种类、疗程、随访的时间也不尽相同，使得彼此间的可比性降低，难以达成明确的结论。另外，鉴于影像学的局限性，如何发现非胸腺瘤患者的异常胸腺改变，如何确定其生物标志物，术前评估胸腺切除的指征，目前还是未解决的临床问题。在未来的研究中，还需要更多针对上述问题的前瞻性随机对照试验，为非胸腺瘤MG的治疗提供更高质量的临床证据。

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（收稿日期：2019-01-07  本文编辑：张瑜杰）