急进高原人群脑形态学变化的磁共振成像研究

张诗雨，冯杰，刘文佳，张维，马林*

1.解放军总医院第一医学中心放射诊断科，北京 100853；2.中国科学院高能物理研究所，北京 100049；*通讯作者 马林 cjr.malin@vip.163.com

个体快速进入高海拔地区（≥2500 m）时，高原低压低氧的环境特点会引发一系列生理反应，以适应低压低氧环境，同时也使个体具有罹患急性高原疾病的风险[1]。急性高原反应（acute mountain sickness，AMS）已成为一种常见的疾病，发病率为40%～90%[2]。AMS是一种具有一系列非特异性症状的综合征，主要症状包括头痛、恶心、疲乏及眩晕。AMS的发生机制目前尚不明确，一个主要理论是紧密契合假说，该假说认为颅内压增加导致AMS的发生[3]，但尚未充分验证[1]。目前，仅有1项研究直接测量了高原暴露后的颅内压变化[4]，但受试者仅3例，其中1例发生了颅内压升高。在现代医学伦理背景下，对健康受试者进行直接颅内压测定无法实现。因此，寻找无创性方法，验证紧密契合学说是未来研究的方向。人体颅腔的体积是恒定的，维持稳定的颅内压取决于其内容物的体积，包括脑组织、血液、脑脊液，任何机制造成任意1种或多种成分的体积增加，均可能导致颅内压增加[5]。磁共振三维成像结合影像后处理技术为无创性测量颅内容物形态学变化提供了有力方法。根据紧密契合学说，本研究假定脑实质体积在急进高原后增大，而脑脊液体积减小，并且两者的改变与AMS具有相关性。

1 资料与方法

1.1 研究对象 通过自媒体等宣传方式招募健康青年志愿者47名，其中男23名，年龄（28.74±4.78）岁，体重指数（22.48±3.04）kg/m2。纳入标准：①年龄18～40岁；②右利手；③居住于平原地区（海拔800 m以下），且近1年内未去过高海拔地区（海拔>1500 m）；④无头部外伤史、器质性病变、精神疾病；⑤无高血压、糖尿病、高脂血症；⑥无吸烟史；⑦无酒精成瘾及药物滥用史；⑧无慢性失眠（参考《中国成人失眠诊断与治疗指南（2017版）》[6]中慢性失眠的诊断标准）；⑨无MRI检查禁忌证。

本研究经解放军总医院伦理委员会批准（批准号：S2015-014-02），受试者充分了解研究内容和目的，并签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 试验设计 第1天，受试者于平原（北京，海拔60 m）进行MRI检查。第2天，受试者统一自北京飞往高原（拉萨，海拔3650 m），于（8±2）h内完成MRI检查，并填写路易斯湖急性高原反应评分（lake Louise acute mountain sickness score，LLS）问卷。依据LLS，将受试者分为AMS组（LLS≥3）与无AMS组（LLS<3）。

1.2.2 MRI扫描 平原及高原MRI扫描采用两台相同型号的MR扫描仪（GE Discovery MR 750）及8通道头颅线圈。扫描序列采用三维快速扰向梯度回波（3DFSPGR），获取高分辨T1结构像，扫描参数：TR 6.9ms，TE 3.0 ms，TI 450 ms，视野25.6 cm，层厚1 mm，矩阵256×256，激励次数1，扫描时间4 min 47 s。

1.2.3 影像数据处理 在SPM 8平台上，利用VBM 8对结构像进行处理：将每个受试者的解剖图像标准化MNI空间，然后将配准后的图像分割为灰质、白质以及脑脊液，进行高斯平滑处理后，计算出全脑（脑灰质+脑白质+脑脊液）、灰质、白质、脑脊液的体积。

1.3 统计学方法 采用SPSS 19.0软件。急进高原前后的体积比较采用颅内各成分体积的绝对值进行统计学计算；AMS与无AMS组间体积改变的比较采用以平原测量的体积为标准的体积改变比例进行统计学计算。采用配对样本t检验对47名受试者急进高原前后脑体积改变进行比较。采用Shapiro-Wilk检验进行正态性检验，去掉2个奇异值后，采用独立样本t检验比较脑体积改变在AMS组（23例）与无AMS组（22例）间的差异。采用Pearson相关分析LLS与上述各部分脑体积改变比例的相关性。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 AMS发病情况 47名受试者中，AMS 25名，无AMS 22名，AMS发生率为53%。LLS为（3.00±2.03）分，AMS组LLS为（4.36±1.85）分，无AMS组LLS为（1.45±0.67）分。

2.2 全脑、灰质、白质和脑脊液体积 与平原检测体积比较，受试者急进高原后全脑与灰质体积显著增加（P<0.05），白质与脑脊液体积显著减小（P<0.05）（表1、图1）。AMS组的全脑、脑灰质、脑白质及脑脊液体积改变比例绝对值均大于无AMS组，其中脑灰质体积改变差异有统计学意义（表2）。

表1 47名受试者高原暴露后脑体积改变（±s）

表1 47名受试者高原暴露后脑体积改变（±s）

成分 平原脑体积（ml）高原脑体积（ml）差值（ml）t值 P值 全脑 1 555±139 1 562±138 7±8 5.741 ＜0.001 ＜0.001 白质 540±60 536±61 -3±12 -2.286 0.027 灰质 703±48 718±46 脑脊液 314±46 15±12 7.905 310±45 -3±11 -2.066 0.045

图1 47名受试者高原暴露后脑体积改变。A.与高原比较，*P<0.05，#P<0.01；B.颅内总体积与灰质、白质、脑脊液体积的改变值

表2 无AMS组与AMS组受试者颅内各成分体积改变比例（±s）

表2 无AMS组与AMS组受试者颅内各成分体积改变比例（±s）

注：AMS：急性高原反应

部位 无AMS组 AMS组 t值 P值 全脑 0.0032±0.0055 0.0061±0.0059 -1.724 0.092 灰质 0.012 白质 -0.0036±0.0245 -0.0117±0.0151 1.349 0.191 0.0146±0.0191 0.0286±0.0169 -2.610 脑脊液 -0.0105±0.0426 -0.0105±0.0272 -0.002 0.998

2.3 LLS与全脑、灰质、白质和脑脊液体积改变比例的相关性 LLS与灰质体积改变比例呈正相关（P=0.001）（表3）。

表3 LLS与全脑、灰质、白质和脑脊液体积改变比例的相关性

3 讨论

AMS是一种常见的高原疾病，其诊断主要依靠LLS委员会制订的诊断标准：在头痛、眩晕、疲乏、恶 心4个评分症状中，依据无症状、轻度、中度、重度分别记0～3分，4个症状评分之和≥3分且至少有1分来自于头痛即可诊断AMS[7]。依据到达的海拔高度、个体易感性、上升速度等不同，急性高原反应的发病率为40%～90%，未经预适应的个体急性暴露于高原环境时，AMS的发病率为58%[2]。本研究所有志愿者高原暴露（8±2）h的发病率为52%，与以往研究结果接近。

本研究显示，急性暴露于高原环境（3650 m）8 h左右，全脑与脑灰质体积显著增加，而白质与脑脊液体积显著减小。低压低氧环境暴露下，脑血流改变[8]与脑水肿（细胞毒性水肿与血管源性水肿）[9-10]均会引起脑实质体积的改变。目前，多数研究者认为，AMS与急性高原脑水肿（high altitude cerebral edema，HACE）可能是具有相同病理生理改变的不同阶段。Hackett等[11]对HACE的研究发现，HACE患者的T2高信号主要存在于白质内，尤其是胼胝体压部。但是本研究发现白质体积减小，因此，水肿的机制不适用于解释该结果。

高原暴露后，由于吸入气体的氧分压减低，动脉血氧饱和度减低，为维持大脑高而稳定的代谢率，脑血流量（cerebral blood flow，CBF）会发生改变[12]。不同脑区CBF的改变存在异质性，Lawley等[13]的研究发现，低氧暴露2～10 h，默认模式网络CBF减低，研究者推断这是为了保证其他脑区代谢的需要。因此，推测本研究发现的高原暴露后8 h左右脑灰质体积增大而白质体积减小，可能是由于为保证皮层功能活动的代谢需要，皮层CBF增多而白质CBF减低，导致相应的灰质体积增大而白质体积减小。

在3D-FSPGR序列上，静脉窦信号接近软组织信号，静脉窦的体积会被分割到软组织成分内，并未包含在全脑体积内。因此，全脑体积增大会导致颅内大的静脉窦（矢状窦、横窦、乙状窦）受压变窄，该结果与文献报道的低氧暴露时静脉窦流出受限一致[14]。

既往研究中，Lawley等[15]与Sagoo等[16]通过模拟低氧环境均发现白质体积有减小趋势或一过性减小，本研究结果与上述两项研究结果较一致。但本研究白质体积减小差异有统计学意义，与上述研究相比，可能是暴露海拔不同所致。此外，本研究样本量较大，有望得到更加稳定的统计学结果。

高原暴露后，全脑（灰质+白质+脑脊液）与灰质体积增大，白质与脑脊液体积减小，因此脑实质（灰质+白质）体积增大后，脑脊液重新分布，颅内脑脊液减少，可缓冲脑实质体积增大而导致的颅内压升高，而脑脊液缓冲能力不足的个体，则可能发生AMS。本研究发现高原暴露后，AMS组与无AMS组之间灰质体积无差异，且AMS组的全脑体积改变更明显，但代偿性的脑脊液体积减小在两组间差异无统计学意义。由此可以推断脑实质体积增加未被脑脊液体积减小有效缓冲，导致颅内压升高，从而引起AMS。另外，LLS与灰质体积改变比例呈显著相关，表明在CSF代偿不足的情况下，灰质体积改变量与AMS的严重程度相关，从而推测脑实质体积增加越多，颅内压越高，导致引起更为严重的AMS。

本研究存在不足之处。一是对脑体积改变引起的颅内压的变化，是通过脑脊液体积减小而间接推断，以后的研究需要结合视神经鞘直径的变化或脑脊液流动速度等成像方法，提供更加有力的无创测量颅内压改变的证据；另外，本研究采用LLS量表进行AMS与无AMS分组，LLS量表为自评量表，主观性较强，受个体敏感度及耐受度等影响，存在一定的个体差异，可能对分组产生影响。

总之，本研究通过高原暴露前后颅内各成分体积与颅内总体积改变的比较，验证了高原暴露后脑实质体积增大，通过脑脊液体积减小缓冲脑实质体积增大对颅内压的影响。并通过AMS与无AMS组之间颅内各成分体积改变差异的比较，验证了脑灰质体积增大导致的颅内总体积增大，与AMS的发生之间存在关系。本研究的初步结果为高原低压缺氧环境导致的生理与病理生理变化提供了客观依据，有助于进一步研究AMS的发生机制。