支气管热成形术治疗重度支气管哮喘的近期临床疗效观察

2019-09-06刘凤辉徐军发黄文婷郑碧英张俊爱龙发

国际呼吸杂志 2019年16期

刘凤辉徐军发黄文婷郑碧英张俊爱龙发

1广东医科大学检验医学研究所,东莞523808;2中国科学院大学深圳医院呼吸内科518106

支气管哮喘 (哮喘)是常见的慢性呼吸道疾病,分为轻、中、重度三期；经吸入大剂量糖皮质激素和长效β2 受体激动剂治疗,仍未能控制良好的称为重度哮喘[1]。重度哮喘患者约占全部哮喘人数的5%～10%,消耗了大量的医疗资源,给社会和家庭带来沉重的经济负担[2-3]。重度哮喘已成为全球重要的公共卫生问题[4]。

支气管热成形术 (bronchial thermoplasty,BT)是近年出现的重度哮喘的非药物治疗技术,借助支气管镜进入支气管腔内相应部位进行射频消融,产生生物热作用于气道平滑肌 (airway smooth muscle,ASM),能有效减少ASM,从而达到治疗作用[5]。国外多项研究已经证实了BT 治疗哮喘的有效性与安全性[6-8]。2010年4月,美国食品药物监督管理局批准BT 用于治疗18岁以上、经常规量吸入性糖皮质激素和长效β2受体激动剂控制不佳的重度哮喘患者。2014 年BT 在我国获批应用于临床。本文报道中国科学院大学深圳医院30例进行2次BT 治疗的重度哮喘患者有效性及安全性的初步观察结果。

1 对象与方法

1.1 研究对象选择2017年11月至2018年9月在中国科学院大学深圳医院就诊的重度哮喘患者30例。纳入标准：年龄≥18岁的规范使用中、高剂量吸入糖皮质激素和长效β2受体激动剂治疗后仍控制不佳的哮喘患者。排除标准：(1)已知对支气管镜操作过程中需用的药物(如利多卡因、阿托品和苯环类等)过敏；(2)体内有埋入式起搏器或其他植入装置；(3)急性呼吸道感染；(4)近2周内有过哮喘急性发作或需要调整全身激素用量；(5)进行操作前不能停止应用抗凝药物或抗血小板药物,有血友病等出血性疾病的患者；(6)吸入支气管舒张剂后第1秒用力呼气容积占预计值百分比(forced expiratory volume in one second as a percentage of expected value,FEV1%pred)＜65%；(7)其他呼吸系统疾病,包括肺气肿、上气道机械性阻塞、囊性纤维化、支气管扩张、未控制的阻塞性睡眠呼吸暂停；(8)病情危重,试验期间可能出现生命危险者等。本研究经中国科学院大学深圳医院科研审查伦理委员会批准 (审批文号：GKDSY-LL-XJS-2018003),所有患者均同意参与本研究并签署知情同意书。

1.2 分组本次结果均为每次术前收集的标本以及数据,共分为3组,第1次手术前数据为治疗前(prior treatment,PT)组、第2次手术前数据为第1 次治疗后 (after the first treatment,AFT)组,第3 次手术前数据则为第2 次治疗后 (after the second treatment,AST)组。

1.3 BT 手术过程手术分3次进行,每次手术间隔3 周,分别为第1 次 (右肺下叶)、第2 次(左肺下叶)及第3次(双肺上叶)；手术设备主要包括Alair 支气管热成形系统 (美国Boston Scientific Corporation 公司),支气管镜 (日本奥林巴斯公司)。支气管镜经患者口腔喉罩到达选定肺叶最远端支气管,在支气管镜直视下,伸出导热管与气壁接触,释放射频对气壁进行灼烧,按顺序由远及近逐个处理各气道,连续而不重复。每次术前3 d、手术当天及术后第1 天口服泼尼松(40 mg,1次/d),术前1 d及术后3 d口服莫西沙星(400 mg,1次/d)预防感染,原哮喘维持药物不变。

1.4 术后症状、不良事件及药物使用随访记录每次治疗后3周内出现的不良事件。收集患者重度哮喘急性发作次数及症状评分[包括哮喘生活质量问卷 (asthma quality of life questionnaire,AQLQ)以及哮喘控制问卷 (asthma control questionnaire,ACQ)]、患者药物治疗情况、无症状天数。

1.5 统计学分析采用Graphpad Prism 5.0统计软件,正态分布的资料采用±s表示；组间比较采用t检验,P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 2017年11月至2018年9月中国科学院大学深圳医院经BT 治疗的重度哮喘患者30例,诊断均符合2016年版中华医学会制订《支气管哮喘防治指南 (2016年版)》中的哮喘诊断标准[9]。其中男55例,女45例；年龄(50.1±9.6)岁,年龄范围为35～71岁。

2.2 治疗前后外周血炎症细胞的组间比较 AFT组相对于PT 组外周血白细胞数、中性粒细胞比值、淋巴细胞比值和嗜酸粒细胞比值差异无统计学意义；AST 组与PT 组比较,白细胞数显著下降(t=3.135,P＜0.01),中性粒细胞比值显著下降(t=3.041,P＜0.01)；淋巴细胞比值明显升高(t=2.20,P＜0.05),嗜酸粒细胞比值明显升高(t=2.172,P＜0.05),见图1。

2.3 治疗前后哮喘评分及肺功能情况比较 AFT组相对于PT 组AQLQ (t=10.23,P＜0.01)显著改善,ACQ 评分显著改善 (t=12.31,P＜0.01)；FVC、FEV1、FEV1/FVC 和PEF 无明显变化。AST 组相对于PT 组AQLQ (t=15.80,P＜0.01)显著改善,ACQ 评分显著改善 (t=14.30,P＜0.01)；FEV1明显增加(t=7.96,P＜0.01),FVC、FEV1/FVC 和PEF 差异无统计学意义,见图2。

2.4 炎症细胞与肺功能相关性分析表1是对中性粒细胞比值、嗜酸粒细胞比值与肺功能指标FVC、FEV1和PEF 的相关性分析；AFT 组中性粒细胞比值与FEV1、PEF 呈正相关 (r=0.391 3、0.373 4,P值均＜0.05)。但未发现嗜酸粒细胞与肺功能FVC、FEV1和PEF相关。

图1 治疗前后外周血炎症细胞比较 A：治疗前后外周血白细胞数比较；B：治疗前后外周血中性粒细胞比值比较；C：治疗前后淋巴细胞比值比较；D：治疗前后嗜酸粒细胞比值比较

图2 治疗前后哮喘评分及肺功能比较 A：治疗前后AQLQ 评分比较；B：治疗前后ACQ 评分比较；C：治疗前后FVC比较；D：治疗前后FEV 1 比较；E：治疗前后FEV 1/FVC比较；F：治疗前后PEF比较

2.5 AQLQ 评分与FVC、FEV1和PEF相关性分析未发现AQLQ 评分与肺功能FVC、FEV1和PEF之间存在明显的相关性,见表2。

3 讨论

对于哮喘的治疗尽管现在出现一些新的治疗药物,如抗IgE 单克隆抗体、抗IL-5单抗等免疫治疗药物,仍有5%～10%的哮喘患者未能得到很好的控制,哮喘反复发作会导致ASM 在炎症刺激下增生、肥大、收缩力增强,ASM 的痉挛导致气道狭窄、气流受限加重以及气道重塑等。ASM 增生越严重,哮喘则越严重,两者呈明显正相关[10-11]。可见,ASM 在重度哮喘中起重要作用,研究发现,ASM 缺失不会导致生理功能缺陷,推测ASM 在哮喘中主要起病理性作用[12]；故有学者提出将ASM 进行去除,因此针对ASM 的靶向治疗成为重度哮喘的研究热点[12]。

本文报道30例重度哮喘患者经BT 治疗前后的近期疗效观察,相对于AFT 组,AST 组患者外周血白细胞数与中性粒细胞比值显著下降 (P＜0.01),说明经BT 治疗后患者体内炎症减轻；而外周血淋巴细胞比值和嗜酸粒细胞比值上升(P＜0.05),应结合气道炎症情况进行分析；目前尚未有对经BT 治疗前后外周血淋巴细胞与嗜酸粒细胞比值的比较进行报道。经BT 治疗后中性粒细胞的下降、淋巴细胞与嗜酸粒细胞的上升可能与报道[13]的4 种不同的哮喘炎症表型：嗜酸粒细胞、中性粒细胞型、混合型、少细胞型有关,应结合不同支气管炎症表型以及气道炎症情况进行分析,目前国内外尚未对BT 术后气道炎症的近期与长期情况进行报道,对气道炎症的分析更有利于深入研究BT 改善哮喘的机制。AFT、AST 组与PT 相比,AQLQ 评分显著上升、ACQ 评分显著下降 (P＜0.001),与Cox 等[14]报道一致；AST 组相对于AFT 组,FEV1明显升高 (P＜0.05),与Cox等[14]报道一致,FVC、FEV1/FVC及PEF均有改善,但差异不明显。本文对中性粒细胞比值、嗜酸粒细胞比值以及AQLQ 评分与FVC、FEV1、PEF进行相关性分析,发现只有经过BT 治疗的AFT组中性粒细胞比值与FEV1、PEF呈正相关 (r=0.391 3、0.373 4,P值均＜0.05),其他的没有很明显的相关性。

目前多项研究已经证实了BT 可以作为重度哮喘药物治疗之外的有力补充,可以增加哮喘无症状天数,减少哮喘的发作频率,减少哮喘药物的使用,提高患者的生活质量,可维持5年以上的稳定效果[15]。BT 术后会有短期的加重症状,例如咳嗽、咳痰、肺不张以及头痛等,一般7 d内会明显缓解,尚未发现远期的并发症。目前对BT 术后最长随访为5年,且不能排除主观对结果的影响,所以对BT 结果的评估需谨慎分析[16]。目前仍需更长期的随访结果、大样本且设计严谨的随机双盲试验以及临床患者的登记研究来验证BT 的疗效与安全性以及对气道局部炎症情况进行研究以明确BT改善哮喘的机制。